新型冠状病毒疫苗研发进展及其潜不良反应_邱晓燕

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　中国临床药学杂志

　 CHINESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY

　2021 年第 30 卷第 1 期 ·64·邱晓燕，杨慧莹，颜明明，毛俊俊，董悦，陈碧翠，王琲，钟明康（复旦大学附属华山医院药剂科，上海200040）

　 新型冠状病毒感染是目前危害全球的传染性疾病，造成约 1 亿人感染和 200 万人死亡。在缺乏有效抗病毒药物的情况下，疫苗成为全球防控新冠病毒的重要方法，在我国已经有超过 1 000 万人注射了灭活疫苗。从疫苗的研发机制、研发进展和潜在的不良反应 3 个方面，系统综述新型冠状病毒的灭活疫苗、减毒疫苗、亚单位疫苗、RNA 疫苗、DNA 疫苗和病毒载体疫苗，供医药专业人员开展新型冠状病毒疫苗临床安全性监察和社会公众科普学习。

　【关键词】

　疫苗； 新型冠状病毒；不良反应监测 【摘要】

　【文献标志码】A

　【文章编号】1007-4406（2021）01-0064-09

　【DOI】10.19577/j.1007-4406.2021.01.017·综

　 述·新型冠状病毒疫苗研发进展及其潜在不良反应 【基金项目】

　2019 年上海市临床重点专科项目 - 临床药学专业（编号 shslczdzk06502）

　【第一作者】

　邱晓燕，主任药师。研究方向：临床药学；药物警戒。E-mail：xyqiu@163.com 【通信作者】

　钟明康，主任药师。研究方向：临床药学；药物警戒。E-mail：mkzhong_hs@126.com新型冠状病毒（新冠病毒）在全球范围大流行，成为人类历史上最具威胁性的传染性疾病之一。全球医药和生物领域的专家都在致力于寻找、研发治疗和预防新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）的方案，但是目前新冠肺炎仍以对症治疗为主，尚缺乏有效的抗病毒治疗药物，所以当下防控新冠病毒的方法更多地聚焦在疫苗的研发上。新冠病毒疫苗研发技术路线几乎涵盖了现有疫苗研发的绝大多数技术类型，总体可分为 3 大类：第 1 大类是经典的技术路线，基本以病毒的完整形式呈现，包括灭活疫苗和减毒疫苗；第 2 大类是通过基因工程的手段表达出的病毒蛋白抗原，包括亚单位疫苗和病毒样颗粒疫苗；第 3 大类是以病毒遗传物质为主的病毒载体疫苗（复制型、非复制型）和核酸类（DNA 和 mRNA）疫苗。根据世界卫生组织（WHO）统计，截至 2020年 12 月 31 日，全球正从多种不同种类的技术路线开展新冠病毒疫苗研发，累计在研疫苗 233 项，进入临床试验 61 项 ［1］ 。目前辉瑞公司和德国BioNTech 公司研发的 mRNA 新冠病毒疫苗，已于2020 年 12 月 2 日在英国上市。北京生物制品研究所有限责任公司研发的灭活疫苗已获得国家药监局批准，于 2020 年 12 月 31 日在中国上市，这款疫苗也于 12 月 9 日在阿联酋获批上市。笔者根据新冠病毒疫苗的研发技术路线，对 6类疫苗的研发机制、目前进展及不良反应等进行系统地梳理和介绍。1

　新冠病毒灭活疫苗1.1

　灭活疫苗简介一灭活疫苗采用一项比较传统和成熟的疫苗研发技术。新冠病毒在体外培养后，用物理或化学的方法将其灭活，以保证其抗原颗粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。但是，这些病毒的 “ 尸体 ” 仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样，从而使机体获得适应性免疫 ［2］ 。该类疫苗的优点：①生产工艺简单，制备和产业化技术平台成熟稳定，相较于新型疫苗技术，能够更快速地启动研发流程；②质控点和评价方法明确；③稳定性高；④通常有较好的安全性和免疫原性 ［3-5］ 。基于上述优点，灭活疫苗是应对急性疾病传播通常采用的手段 ［3］ 。1.2

　新冠病毒灭活疫苗目前的研发与进展一目前，在 WHO 官网上登记的 233 项新冠病毒疫苗研究中，灭活疫苗共计 22 项，其中 1 项已上市，7 项进入临床研究，14 项处于临床前研究。已上市及进入临床研究的 8 项灭活疫苗具体信息见表 1。我国在新冠病毒灭活疫苗的研发中表现亮眼，唯一一款已上市的灭活疫苗为北京生物制品研究所有限责任公司研发，该疫苗商品名为爱可维。进入

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　2021 年第 30 卷第 1 期 ·65·临床研究阶段的 7 款灭活疫苗中，我国自主研发的占据 4 款之多，分别处于Ⅰ / Ⅱ期、Ⅱ期以及Ⅲ期研发阶段。同时，我国还与其他国家展开合作研究，如北京科兴生物技术有限公司与 Dynavax 公司共同研发的 CpG1018（NCT04352608），已在泰国、越南和巴西进行临床前研究 ［6-7］ 。1.3

　新冠病毒灭活疫苗的不良反应一综合现有临床研究成果，新冠病毒灭活疫苗引发的不良反应主要表现为注射部位疼痛和发热，且程度轻微；较少出现重度发热或过敏现象。整体安全性表现良好。武汉生物研究所的I期临床试验［8］显示：对照组及低、中、高剂量（2.5、5、10 μg）组，7 d 不良反应发生率分别为 12.5%、20.8%、16.7% 和 25.0%。最常见的不良反应为注射部位疼痛，其次为发热，症状轻微且具自限性；未见严重不良反应，安全性表现良好。北京科兴生物制品有限公司的 CoronaVac 灭活疫苗Ⅰ期临床试验 ［9-10］ 显示 ：

　接种时间 0/14 d 的疫苗接种组中，对照组，低、高剂量（3 和 6 μg）组最常见的症状是注射部位疼痛，发生率分别为 4%、17% 和 21%；0/28 d 的疫苗接种组中，发生率均为13%。多数不良反应的严重程度为轻微（1 级），在48 h 内恢复。只有 1 例（0/14 d 接种组）在第 1 次接种 6 μg 疫苗 48 h 后出现急性过敏性荨麻疹，分级为严重，认为可能与疫苗接种有关，受试者给予氯苯那敏和地塞米松 3 d 内痊愈，第 2 次接种后未见类似反应。Ⅱ期临床试验中不良反应多为轻度（1级），48 h 内痊愈。与其他新冠病毒疫苗（如病毒载体疫苗或 DNA 及 RNA 疫苗）相比，CoronaVac疫苗接种后出现发热的发生率相对较低。北京生物制品研究所研发的 BBIBP-CorV 灭活疫苗，Ⅰ期临床试验 ［8］ 中显示，在 144 名疫苗接种者中，有 42 人（29%）在接种后的前 7 d 内报告了至少 1 次不良反应，最常见的全身不良反应为发热。不良反应均为轻、中度，疫苗接种后 28 d 内未报告严重不良事件。Ⅱ期临床试验显示，在 336 名疫苗接种者中，有 76 人（23%）在接种后的前 7d 内报告了至少 1 次不良反应。最常见的系统不良反应为发热；有 1 例（第 0 和 21 天）受试者在接种 4μg 时出现 3 级发热，但有自限性并痊愈。其他不良反应均为轻度或中度。基于生产厂家的不同，疫苗引发的不良反应事件及程度略有差异。虽然灭活疫苗在短期安全性上整体表现良好 , 但从长期安全性的角度考虑，灭活工艺可能存在抗体依赖增强（antibody dependent enhancement，ADE）效应。该效应主要表现为机体接种疫苗后再次感染病毒时，对该病原的易感性增加或者疾病发病加重的现象［11］ 。新冠病毒灭活疫苗是否会诱发 ADE 效应，以及其对新冠病毒的免疫效果如何，仍需长期临床追踪。2

　新冠病毒减毒疫苗2.1

　减毒疫苗简介一减毒疫苗是一种历史最为悠久的疫苗制品，人类首次开启对疫苗的认知和应用就是从减毒疫苗开始的。它是通过冷适应、细胞传代、动物传代、蚀斑法、病毒载体等方法使病原体的毒力（致病性）减弱或丧失后，获得的一种由完整的微生物组成的疫苗制品。减毒疫苗的免疫原性能够诱发机体感染，使得机体的免疫系统激活，产生相应的免疫反应，但不发生或诱发轻微的临床症状，在以后暴露于该病原体后，机体的免疫系统能够识别并对抗该病毒，从而起到保护机体的作用 ［12］ 。减毒疫苗是最自然的，能够模拟病毒入侵机体并使机体产生免疫反应的疫苗品种。基于活病毒接种的原理，其具有一定优势：①从作用过程角度讲，表 1

　 处于临床研究的新冠病毒灭活疫苗信息

　灭活疫苗 注射方案 研发公司 临床阶段SARS-CoV-2 vaccine （Vero cell）

　im, D0+14/28 北京生物制品研究所有限责任公司 上市SARS-CoV-2 vaccine im, D0+14 北京科兴生物技术有限公司 Ⅲ期SARS-CoV-2 vaccine （Vero cell）

　im, D0+21 武汉生物制品研究所有限公司 Ⅲ期Whole-Virion SARS-CoV-2 Vaccine （BBV152）

　im, D0+14 Bharat Biotech International Limited Ⅲ期SARS-CoV-2 vaccine （Vero cell）

　im, 未说明 深圳市康泰生物制品有限公司 Ⅱ期SARS-CoV-2 vaccine （vero cells）

　im, D0+28 中国医学科学院医学生物学研究所 Ⅰ / Ⅱ期QazCovid-in ® -COVID-19 vaccine im, D0+21 Research Institute for Biological Safety Problems, Rep of Kazakhstan Ⅰ / Ⅱ期VLA2001 im, D0+21 Valneva, National Institute for Health Research, United Kingdom *

　Ⅰ / Ⅱ期注：D0+14 代表在第 0 和第 14 天进行疫苗注射；D0+21 代表在第 0 和第 21 天进行疫苗注射；D0+28 代表在第 0 和第 28 天进行疫苗注射；D0+14/28 代表在第0 和第 14 或 28 天进行疫苗注射。

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　2021 年第 30 卷第 1 期 ·66·减毒疫苗具有更强的感染能力，理论上无需反复接种即可发生免疫应答；同时可以诱导机体产生体液免疫、细胞免疫甚至黏膜免疫，使机体拥有更广泛且更长时的保护作用；另外，水平传播效应可引起群体免疫，从而节约疫苗成本扩大免疫效果。②从制备工艺的角度讲，其生产成品无需添加佐剂，无需浓缩纯化，价格低廉 ［6, 13］ 。2.2

　新冠病毒减毒疫苗目前的研发进展一上述优点使得减毒疫苗在人类疫苗研发史上具有一席之地，脊髓灰质炎减毒疫苗、麻疹减毒疫苗、甲型肝炎减毒疫苗和水痘减毒疫苗等多种疫苗都是基于该理论进行设计、构建、生产和应用的。理论上，该疫苗品种作为经典疫苗，其研发基础是成熟的，易于复制的；但针对新冠病毒，其研发前景却不容乐观。截至 2020 年 12 月 31 日，WHO 最新发布的新冠病毒疫苗研发汇总数据 ［1］ 显示，全球基于减毒原理研发的新冠病毒疫苗，仅有 1 款来自印度Codagenix/Serum 公司的产品 NCT04619628 进入临床Ⅰ期试验，仅占全部进入临床试验新冠病毒疫苗的 2%。该研究共纳入了 48 名 18~30 岁的健康志愿者，采用随机双盲的方式将志愿者分为低、中、高 3 个剂量组，每组分别给予 1 剂或 2 剂（0，28 d）减毒疫苗或安慰剂。参与者将在每次注射后的 14 d内记录不良事件和用药情况，获取血液及鼻分泌物分析免疫反应情况等，从而全面评估该减毒疫苗的安全性和有效性。该研究于 2020 年 12 月 11 日启动，预计 2021 年 1 月结束。目前尚无关于该临床试验结果的相关报道。此外，WHO 统计数据中，也显示有 2 款密码子去优化减毒疫苗处于临床前研究阶段，分别来自 Mehmet Ali Aydinlar University/Ac 1 badem Labmed Health Services A.S. 和 Indian Immunologicals Ltd/Griffith University。同时，检索学术期刊，也发现了少量新冠减毒疫苗的实验室水平研究，比如韩国忠南大学研究人员构建的冷适应减毒活疫苗可以对 ACE2 转基因小鼠起到完全保护作用，免受新冠病毒感染 ［14］ 。我国香港大学研究者一方向通过基因工程的手段删除了病毒 S1/S2连接区的基因序列，从而构建了减毒毒株，用于开发减毒疫苗 ［15］ ；另一方面通过整合 NS1 蛋白缺失的流感病毒和新冠病毒刺突蛋白（S 蛋白）的受体结合区域，构建减毒疫苗，使得机体产生同时针对流感病毒和新冠病毒的免疫反应，达到同时预防流感病毒感染和新冠病毒感染的效果。从技术角度，也有学者提出通过天然疫苗池加速减毒疫苗的开发，以及肯定了反向遗传技术在研发新冠减毒疫苗中的重要性等 ［16-17］ 。2.3

　新冠病毒减毒疫苗的不良反应一综合新冠病毒减毒疫苗的研发现状，目前还很难对其潜在的不良反应作出精准分析（暂无临床试验结果公布）。但是，依据既往减毒疫苗的研发过程以及特点，其发展还是相对局限的：首先，从研发安全性的角度来说，减毒疫苗的制备流程、制备条件有较高的要求，生产线存在较高的病毒暴露风险，疫苗成品的储存及运输也有较高的要求，产品的分析评估较为困难。其次，从临床安全性的角度来说，①由于是活病毒，其残余毒力对不同人群具有不同的感染强度，有可能诱发严重的不良反应，尤其是免疫力低下人群；②基因工程等方法对病毒的改造，存在 “ 毒力返祖 ”的潜在风险，也是造成临床不良事件的重要原因之一；③活病毒的感染过程非常接近原致病病毒的感染方式，因此也存在人群交叉感染以及环境污染的隐患，减毒疫苗毒株可以与野生冠状病毒重组，重新产生致病性毒株，引起更大的安全问题 ［13, 18］ 。综上所述，减毒疫苗的安全问题尤为突出，这也是限制了其用于新冠病毒疫苗研发的关键所在。3

　新冠病毒蛋白亚单位疫苗3.1

　蛋白亚单位疫苗简介一相比于传统的灭活和减毒路线，蛋白亚单位疫苗因其安全性好、成本低和易于大规模生产等优势成为近年疫苗研发的热门技术选择。蛋白亚单位疫苗是基于已发布的病毒基因序列，将病毒的目标抗原基因构建在表达载体中，然后将表达载体转化到细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞中，经诱导表达出大量的靶蛋白抗原，并基于纯化后的蛋白进行疫苗构建。常见的重组蛋白疫苗有乙肝疫苗、戊肝疫苗和人乳头瘤病毒疫苗等。蛋白亚单位疫苗有其独有的优势：①由于只是病毒蛋白的部分片段，因此无感染风险，生产安全性以及临床安全性均较高；②因为通过细菌、酵母、细胞这类能够短期内大量繁殖的生物载体作为蛋白抗原 “ 生产基地 ”，因此具有产能高、易于大规模生产的特点；③蛋白类疫苗稳定性相对较好。由于蛋白亚单位疫苗只是病原体的一部分蛋白作为抗原，所以免疫原性较弱。此外，由于该类疫苗是利用不同表达系统来表达病原体的部分蛋白作为抗原，最终表达的抗原蛋白可能与病毒蛋白的天然构象存在差异，这可能在一定程度上影响疫苗的

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