新型冠状病毒治疗靶点及药物研究进展_白佳坤（2022年）

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　今日药学

　Pharmacy Today ISSN 1674-229X,CN 44-1650/R

　 《今日药学》网络首发论文

　题目：

　新型冠状病毒治疗靶点及药物研究进展 作者：

　白佳坤，马晓阳，李霄鹤，周红刚 网络首发日期：

　2020-11-24 引用格式：

　白佳坤，马晓阳，李霄鹤，周红刚．新型冠状病毒治疗靶点及药物研究进展．今日药学. https://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1650.R.20201123.1806.014.html

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　新型冠状病毒治疗靶点及药物研究进展

　白佳坤1,2 ，马晓阳 1,2 ，李霄鹤 1,2 ，周红刚 1,2 （1.南开大学药学院，天津 300353；2.天津国际生物医药联合研究院，天津 300457）

　摘要：目的

　探索 SARS-CoV-2 的治疗靶点，治疗药物和疫苗研发的近况，为其后期的研究提供思路。

　方法

　通过检索国内外的专业数据库，对 SARS-CoV-2 的最新文献进行解读，获取相关数据。

　结果

　目前研究出 2 个抗病毒药物靶点，一个抗体和疫苗的靶点及一个开发检测试剂的靶点，可能的有效药物和疫苗也已经开始临床研究。

　结论

　目前 SARS-CoV-2 的针对性靶点已清楚，候选药物和疫苗的疗效尚待确认。

　关键词：新型冠状病毒；靶点；治疗药物；疫苗 中图分类号：R978.7 Research Progress of Therapeutic Targets and Drugs of SARS-CoV-2

　BAI Jiakun 1,2 ,MA Xiaoyang 1,2 ,LI Xiaohe 1,2 ,ZHOU Honggang 1,2 （1.College of Pharmacy, Nankai University, Tianjin, 300353, China ; 2.Tianjin International Joint Academy of Biomedicine, Tianjin, 300457, China）

　ABSTRACT: OBJECTIVE

　To explore the targets of treatment, the therapeutic drugs and the recent development of vaccines of SARS-CoV-2, and to provide some ideas for its later research. METHODS

　The latest SARS-CoV-2 literatures were interpreted and relevant data were obtained by searching professional databases at home and abroad. RESULTS

　Two antiviral drug targets, one antibody and vaccine target, and one target for developing detection reagents have been developed in recent. The possible effective drugs and vaccines have started clinical research. CONCLU-SION

　The targets of SARS-CoV-2 are clear now. And the clinical efficacy of can-didate medicines and vaccines have yet to be confirmed. KEY WORDS: SARS-CoV-2; targets; therapeutic drugs; vaccines 自 2019 年 12 月中下旬新型肺炎疫情暴发至今，中国、美国、意大利、伊朗、日本、西班牙、德国、法国等 200 多个国家都遭到病毒的袭击，截止到 10 月 27日，全球已超 4000 万人感染了这种病毒，美国已成为全球确诊病例最多的国家，达到 876 万人，目前人数还在持续增加。2020 年 1 月 30 日，世界卫生组织（WHO）发表声明宣布这种新型肺炎成为全球关注的突发公共卫生事件 [1] 。网络首发时间：2020-11-24 09:21:34网络首发地址：https://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1650.R.20201123.1806.014.html

　; 这种新型肺炎在暴发后被确定为新型 β-冠状病毒，其来源至今不明。冠状病毒通常与人类的急性呼吸道感染有关，曾在 2003 年发生的 SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome）和 2012 年发生的 MERS （Middle East respiratory syndrome）都是由冠状病毒引起的 [2] 。新型冠状病毒的传播途径主要为呼吸道飞沫传播和接触传播 [3] 。感染新型冠状病毒的人会出现不同程度的症状，有的只是发烧或轻微咳嗽，有的会发展为重症，甚至死亡 [4] 。2020 年 2 月 11 日，WHO 正式将由新型冠状病毒引起的疾病命名为 COVID-19 [5] 。本文将大量关于 SARS-CoV-2 靶点和治疗药物及疫苗的最新文献及会议的相关报道整理后综述如下。

　1 SARS-CoV-2 靶点研究现状 SARS-CoV-2 与 SARS-CoV、MERS-CoV 都属于 β-冠状病毒，故其基因的同源性较高，我国科学家已先后解析了 Nsp5(3CL 水解酶)，Nsp12（RdRp），Nsp7，S 蛋白，N 蛋白等结构，最终发现 2 个关键的抗病毒药物的靶点，1 个抗体和疫苗的靶点以及 1 个检测试剂开发关键的靶点 [6] 。

　1.1 抗病毒药物靶点 抗病毒药物的靶点有 Nsp5（3CL 水解酶，又称主蛋白酶），Nsp12（RdRp），Nsp5 是阻止病毒蛋白生成的关键蛋白酶，不同冠状病毒的 Nsp5 基因同源性达到96%，这使其成为抗病毒药物开发最具吸引力的靶标 [7] 。2020 年 1 月 26 日，我国饶子和院士和杨海涛教授团队解析出了其结构（PDB ID:6LU7），极大的促进了后续该类抑制剂的筛选进程，且该团队受到国际权威学术刊物 Nature 邀请投稿。

　RdRp（RNA 依赖的 RNA 聚合酶），病毒 RNA 复制的关键酶，是病毒进化中最为保守的蛋白，经分析研究发现 SARS-CoV-2 和 SARS 的 RdRp 蛋白序列同源性高达 96%，苏彦雷等利用 SARS RNA 聚合酶结构进行了同源建模得到新型冠状病毒 RNA 聚合酶的三维结构，并以该酶为靶点进行分子筛选，获得了一些抑制剂 [8] 。

　1.2 抗体和疫苗的靶点

　S 蛋白（表面刺突糖蛋白）与细胞表面受体的结合是冠状病毒复制的开端，所以 S 蛋白是针对抗体和疫苗设计的关键靶标之一 [9] 。对 SARS-CoV-2 S 蛋白序列进行分析研究，发现其与 SARS、MERS 等冠状病毒的 S 蛋白同源性很高 [10] ，

　; 但在SARS-CoV-2 的 S蛋白S1亚基和S2亚基之间发现了一个特殊的 Furin 样切割位点，这是 SARS、MERS 等冠状病毒的 S 蛋白所没有的，这一插入位点是否会对病毒的生命周期以及其传播性等造成影响，有待进一步验证，但可以确定的是 Furin 蛋白酶将会是抗 SARS-CoV-2 治疗的新靶点 [11] 。且 SARS-CoV-2 S 蛋白的 S1 亚基有一个受体结合域（RBD），其会向上螺旋，S 蛋白与宿主的关键受体血管紧张素转化酶Ⅱ（ACE2）的结合力更强 [12] ，因此 S1 亚基中的 RBD 可作为抗体和疫苗的关键靶点。

　1.3 开发检测试剂的靶点 N 蛋白（核衣壳蛋白）高度磷酸化且具有高亲水性，故其在传代过程中相对保守，可诱导产生强烈的体液免疫和细胞免疫。是检测的首选靶点。在目前国内外获批的使用核酸检测法的检测试剂盒大部分都使用 N 蛋白作为靶点。

　2 SARS-CoV-2 治疗药物的研究现状 WHO 指出，目前尚无预防或治疗 SARS-CoV-2 的特效药物，亟需在现有药物中寻找潜在有效的治疗药物。

　2.1 化学药 新冠肺炎化学药物的研发主要有两个策略：老药新用——验证已上市药物是否能够治疗 COVID-19；“新”药新用——验证未上市药物能否治疗 COVID-19。目前研究者们从抗病毒药物中筛选到了30余种可能对SARS-COV-2 有治疗作用的药物，为抗 SARS-CoV-2 药物的临床试验提供了参考。具体药物见表 1 [13] 。

　2.1.1 老药新用 目前科学家在老药中寻找 SARS-CoV-2 的潜在治疗药物，一般采取两种策略：一是直接抗击病毒，比如阿比朵尔（arbidol），李兰娟院士在体外实验中证实了阿比朵尔对 SARS-CoV-2 有抑制作用 [14] 。但业内对阿比朵尔的作用靶点和安全性存在一定争议，因此目前针对该药的多项临床试验已经开展（NCT04260594、NCT04252885、NCT04273763 和 NCT04261907 等），评估其在新冠病毒治疗中的有效性和安全性。二是针对宿主细胞，提升宿主免疫力，阻断病毒进入细胞。如 70 年抗疟疾“老药”磷酸氯喹（chloroquine）被推荐为试用药物，体外实验中研究表明磷酸氯喹可以抑制 SARS-CoV-2 [15] ，但可能会导致猝死。

　; 2.1.2 新药新用 瑞德西韦（Remdesivir）最初是由美国吉利德公司研发的用于对抗埃博拉病毒的实验性药物，它是一种核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶抑制剂，通过抑制RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）从而抑制病毒的复制 [16] 。但在埃博拉病毒治疗试验中，瑞德西韦以 53%的高死亡率（93/175）宣告临床试验失败。但日前多项研究发现，瑞德西韦可有效抑制 SARS-CoV-2，其抑制 SARS-CoV-2 的 EC 50达到 0.77 μmol/L。美国首例新冠肺炎确诊病例使用了瑞德西韦后症状明显改善[17] 。随后，美国加州大学戴维斯分校的研究人员称医护人员再次使用瑞德西韦治愈了一名新冠肺炎危重患者 [18] 。

　至此瑞德西韦被认为是最有希望治愈新型冠状病毒肺炎的药物，WHO 将其列为四种治疗新型冠状病毒的方案之首。但在 10 月 17 日，WHO 宣布瑞德西韦2 项 3 期临床疗效甚微或无效。

　表 1 可能对 SARS-COV-2 有治疗作用的药物 药物原作用 药物名 抑制蛋白酶、抗 HIV（13 种）

　茚地那韦（Indinavir）、沙奎那韦（Saquinavir）、洛匹那韦（Lopinnavir）、卡非佐米（Carfilzomib）、瑞托那韦（Ritonavir）、瑞德西韦（Remdesivir）、阿扎那韦（Atazanavir）、达卢那韦（Darunavir）、替拉那韦（Tipranavir）、福沙那韦（Fosamprenavir）、阿巴卡韦（Abacavir）、埃替格韦（Elvitegravir）、雷特格韦（Raltegravir）、法匹拉韦（favipiravir）、利巴韦林( ribavirin)

　抗癌（3 种）

　硼替佐米（Bortezomib）、卡莫氟、PX-12 抗呼吸道合胞病毒（3 种）

　阿比朵尔（arbidole，ARB）、恩扎托韦（Enzaplatovir）、普瑞托韦（Presatovir）

　治疗神经退行性疾病（2 种）

　Tideglusib、TDZD-8

　抗人巨噬病毒药物（1 种）

　曼巴韦（Maribavir）

　; 抗 SARS-CoV（1 种）

　肉桂硫胺 抗炎药物（1 种）

　依布硒 抗哮喘药物（1 种）

　孟鲁斯特 治疗酒精滥用（1 种）

　双硫仑 针对受体蛋白（ACE2）的药物 磷酸氯喹 针对病毒 S 蛋白的药物 格瑞弗森 (Griffithsin, GRFT)

　2.2 中成药 目前已筛选出具有明显疗效的药物及药方有金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液和清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方 [19-21] ，2020 年 5 月 4 日报道，钟南山院士表示在患者使用连花清瘟胶囊后发热时间明显缩短。

　2.3 生物制品 2.3.1 恢复期血浆 中国生物技术股份有限公司从恢复期的新型冠状病毒肺炎患者血浆中，经过严格的血液生物安全性检测，病毒灭活，抗病毒活性检测等，已成功制备出用于临床治疗的特免血浆，用于重症患者的临床治疗 [22] 。现阶段，恢复期血浆疗法已经在推广过程中，部分患者临床指标和症状都有一些改善。临床研究显示 5名重症患者在治疗后中和抗体的滴度升高，所有患者在治疗后 7 d 内病毒核酸的检测转阴。目前尚未观察到明显的不良反应，安全性良好 [23] 。

　2.3.2 治疗性抗体开发 鉴于 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 中受体结合域(RBD)具有较高的同源性，因此有研究者检测了SARS-CoV-RBD特异性抗体与 SARS-CoV-2 RBD 蛋白的交叉反应性，发现 SARS-CoV-RBD 诱导的抗血清可交叉中和 SARS-CoV-2 [24] 。但幸运的是，SARS-CoV 特异性人单克隆抗体 CR 3022 能与 2019-nCoV RBD (KD 为6.3NM)有效结合，在 2019-nCoV RBD 中，CR 3022 的表位与 ACE 2 结合位点不重叠 [25] 。以上结果说明 CR 3022 有可能作为单独或与其他中和抗体联合应用的候选治疗药物，用于预防和治疗 2019-nCoV 感染。而之前在体外和动物模型中均显示出病毒中和和预防病毒的能力的 80r和m396 不能与 COVID-19 RBD 结合[26] 。

　; 2.3.3 CAStem 细胞药物 中科院干细胞与再生医学创新院自主研发了 CAStem 新型细胞药物，前期在治疗严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的动物实验中，小鼠的生存率明显提高。研究团队已向药监局申请了应急审批并于 2 月 10 日获批，现正与有关医疗机构合作，经伦理委员会批准，进行临床观察和评价。

　3 SARS-CoV-2 相关疫苗的研究现状

　截至 5 月 7 日，全球共有五款热点疫苗处在新冠疫苗研发前列，包括由中国军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔团队研发的腺病毒载体重组疫苗，北京科兴中维生物技术有限公司研制的两款灭活疫苗，由国药集团中国生物北京生物制品研究所与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所共同研发的新冠灭活疫苗，以及美国辉瑞公司和德国生物技术公司联合研发的 mRNA 疫苗。其中，陈薇院士团队的腺病毒载体疫苗于 4 月 12 日开展Ⅱ期临床试验，这是全球首个启动Ⅱ期临床试验的疫苗。辉瑞公司的 mRNA 疫苗也于当地时间 5 月 5 日完成了第Ⅰ/Ⅱ期临床试验。截止 10 月 20 日，我国已有 13 个疫苗进入临床试验，其中共有 4 个疫苗进入Ⅲ期临床试验，共接种约 ...