CXCR4/CXCL12生物轴在乳腺癌发生转移中的作用研究进展

摘要：在女性癌症中，乳腺癌是最常发生的恶性肿瘤。CXCR4/CXCL12生物轴在肿瘤的转移过程中发挥关键作用。首先诱导基质金属蛋白酶的分泌、促进胞外基质的降解，使癌细胞脱离原发部位进入循环系统;以及分泌相关因子诱导血管生成，为癌细胞提供营养并促进转移发展;募集免疫细胞到肿瘤微环境，诱导局部免疫耐受状态，极化免疫细胞促进癌症进展。最终当CXCR4与目标靶器官释放的CXCL12结合后诱导癌细胞发生生物学改变并激活一系列相关信号通路，帮助肿瘤增殖存活，介导乳腺癌发生特异性转移。

关键词：乳腺癌;CXCR4/CXCL12生物轴;基质金属蛋白酶（MMPs）;免疫细胞

【中图分类号】R73    【文献标识码】A    【文章编号】2107-2306（2019）06-002-02

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在中国的发病率和死亡率占全世界的12.2%和9.6%， 且呈快速增长的趋势。^[1]从90年代以来，我国乳腺癌发病率呈快速上升趋势，作为女性发病首位的癌症，每年新发病例从2014年的8万^[2]迅速增长到2017年的27.9万^[3]。其中复发转移是导致乳腺癌死亡的主要原因，2007年的统计数据指出发生转移后的患者五年生存率仅为10%左右^[4]。近年来，早期诊断、精准治疗等一系列肿瘤防治措施的开展使乳腺癌预后得到改善，美国2019年癌症报告显示，1991—2016年美国乳腺癌死亡率逐渐下降^[5]五年生存率进一步提高，但中国人口众多，每年仍有近10万病例出现新的复发转移^[6]。因此研究乳腺癌侵袭转移的分子机制仍需努力，这对认识乳腺癌的复发转移机制、预测患者预后以及研究新的乳腺癌治疗方法具有重要意义。

1.CXCR4与CXCL12的分子结构及功能

CXCL12属于CXC类趋化因子，是一种主要由肿瘤细胞分泌，也可由基质细胞分泌[7]的趋化蛋白，也称基质细胞衍生因子-1（SDF-1）。它的编码基因位于人10号染色体，趋化因子CXCL12属于ELR-CXC趋化因子家族，在肿瘤发展方面具有广泛的作用，CXCL12的主要作用是促进肿瘤细胞的转移，募集造血细胞以及在肿瘤内建立肿瘤微环境 [8]。已有研究证明CXCR4表达是乳腺癌的预后标志物，其过表达与癌症预后不良有关[8]。CXCR4/CXCL12生物轴发挥作用需要CXCR4与其配体CXCL12的结合，这一生物学改变可引起细胞发生形变，伸出伪足，诱导对富含CXCL12的器官的趋化和侵袭性反应[9]。同时诱导一系列信号通路的激活，包括Janus激酶/转录激活蛋白信号转导通路（JAK/STAT通路）、丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPKs通路）以及3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶信号通路（PI3K/AKT通路）[10]，分別调控肿瘤细胞的血管生成、增殖及存活。

2. CXCR4/CXCL12生物轴与乳腺癌转移

2.1细胞外基质降解

原发肿瘤细胞侵袭转移的第一步是脱离原发部位，细胞外基质（ECM）和基底膜（BM）是癌细胞脱落游走的主要障碍。癌细胞必须首先对细胞外基质进行降解，达到脱离原发部位的目的，再进一步降解血管基底膜进入体循环，才能完成从原位增殖到侵袭转移的过程。早期的研究发现基质金属蛋白酶参与对细胞外基质和基底膜的降解过程，其中MMP-2、MMP-9主要通过降解基底膜和基质的Ⅳ型胶原和层粘连蛋白，促进肿瘤突破基质屏障侵袭转移，二者同时在很多恶性肿瘤中均发现过表达[25]。CXCL12可以诱导癌细胞基质金属蛋白酶表达增加，刺激肿瘤细胞分泌MMP-2、MMP-9。Derek[12]用酶联免疫吸附实验研究了CXCL12的表达，MMP-2siRNA的特异性敲低降低了CXCL12表达，该研究同时发现抑制MMP-9的活化后肿瘤细胞表面的CXCR4的表达也被抑制。

2.2血管生成

与正常细胞一样，获得血液供应是原发性肿瘤和转移性肿瘤形成所需的相同的生理学要求，肿瘤细胞的生长和增殖所需的养分靠血管给予。从原发性乳腺肿瘤脱落游走的癌细胞主要通过血管和淋巴管到达远处器官并转移[13]。早期研究发现通过减少血管数量能够在某种程度上破坏CXCL12和CXCR4之间的相互作用，从而抑制体内人源性乳腺癌异种移植物的生长，肿瘤微环境中产生CXCL12，将循环内皮祖细胞募集到原发性乳腺肿瘤部位产生更多微血管，增加肿瘤的血管密度。而CXCL12通过缺氧诱导CXCR4表达和内皮细胞募集促进血管生成的同时明显改变肿瘤微环境[11]。

恶性肿瘤快速生长的过程中伴随着大量的新血管的形成，转移到特定器官的癌细胞同样需要进行增殖和间质内新血管生成。CXCL12通过和CXCR4相互作用促进血管生成，使用抑制CXCL12或CXCR4的药物也会使新血管的生成受到明显的抑制。

2.3免疫细胞的募集

乳腺癌的发展涉及复杂和矛盾的生物过程，这不仅受到遗传异常的控制，还受到癌细胞与肿瘤微环境 （tumor microenvironment，TME）之间的相互作用的控制，包括细胞外基质，细胞因子和多种细胞（基质细胞、炎症细胞、免疫细胞[14]、成纤维细胞等[15，16]）的参与。免疫组织化学实验的研究结果表明肿瘤微环境中浸润的免疫细胞由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成。

免疫系统是一个复杂的双刃剑，在TME内，原本作用于肿瘤细胞通过抗体和Fas/FasL，CXCR4/CXCL12可以杀死乳腺癌细胞的B细胞[17]会转变为Bregs发挥完全相反的作用，几乎所有的免疫细胞（树突状细胞、中性粒细胞、单核吞噬细胞、巨噬细胞）在募集到TME后都会发生极化，而这些诱导调节他们转化的就是趋化因子以及趋化因子调节分泌的TME内的其他细胞因子。

2.4指导肿瘤细胞归巢到特定的转移部位

临床上形成转移的一个关键步骤是将单个癌细胞转化为能够破坏正常组织器官，具备快速增殖和促进血管生成功能的继发性肿瘤，这一过程又称为转移性定植。由上文可知CXCR4/CXCL12生物轴在整个肿瘤转移过程中的方方面面发挥重要作用。2001年Muller[13]等人首次提出肿瘤的转移不是随机的选择，而是一个具有特异性、有组织、有次序的复杂又严谨的过程，主要表现为高表达CXCR4的肿瘤细胞转移到高表达CXCL12的器官部位。那么CXCR4与CXCL12是如何相互作用以及它们结合后又发挥了什么作用呢？

在肿瘤微环境中，受到细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha， TNF-α）的刺激，核转录因子κB （nuclear factor kappaB，NF-κB）的主要基團磷酸化，与CXCR4启动子结合后上调CXCR4在肿瘤中的表达，促进乳腺癌的转移[18]。还有一些细胞因子能够增强肿瘤细胞趋化因子 CXCL12/CXCR4、CXCL5/CXCR2 的表达，其过量表达往往提示转移起始[19]

结论

乳腺癌是全世界女性中最常诊断的恶性肿瘤[47]，在女性癌症中的发病率长期位于首位，90%乳腺癌死亡原因是由于发生了转移。癌细胞穿过胞外基质侵入脉管壁进入循环，与靶器官释放的趋化因子结合，诱导肿瘤细胞骨架重排，在伪足的帮助下实现定向转移，这一过程与CXCR4/CXCL12生物轴的作用密不可分。

早期研究发现高表达CXCR4的癌细胞，转移至其配体CXCL12高表达组织器官如淋巴结、骨、肺、肝中，转移较少见的肾脏则不存在，提示肿瘤的转移是一个特异性的过程。乳腺癌侵袭转移的过程是一个复杂的发展历程，其中涉及的相关因子众多，CXCR4/CXCL12生物轴作为主要的环节具有极大的研究价值，通过阅读众多文献并围绕其作用机制进行归纳总结，对熟悉乳腺癌侵袭转移的研究进展有所助益。

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作者簡介：丁思奇，女，（1994-），硕士研究生，从事乳腺肿瘤研究

基金项目：上海市自然科学基金资质项目（编号：18ZR1440300）