线粒体形态与功能改变在肿瘤中的研究进展

[摘要]线粒体是细胞能量代谢、物质合成以及死亡的调控中心。在肿瘤发生与发展中，线粒体作为重要的调控者，极大影响着肿瘤的增殖、迁移、分化、侵袭等生物学行为。了解肿瘤发生与发展过程中线粒体形态与功能的改变及其调控机制，无疑是把线粒体作为新一代癌症治疗靶点的关键，本文综述线粒体与肿瘤发生发展的研究进展，阐明二者之间的密切联系。

[关键词]线粒体；代谢重编程；氧自由基；线粒体DNA；肿瘤

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）6（a）-0036-05

[Abstract]Mitochondria are the regulatory center for cellular energy metabolism，substance synthesis，and death.In the development and progression of tumor，mitochondria as an important regulator，have a significant impact on the biological behaviors including tumor proliferation，migration，differentiation，and invasion.To approach the changes of mitochondrial morphology and function，as well as their regulatory mechanism in the development and progression of tumor，will undoubtedly be the key to using mitochondria as a new generation of cancer therapeutic target.In this paper，the advances in the role of mitochondria in tumor development and progression are reviewed，in an attempt to elucidate the close association between them.

[Key words]Mitochondria；Metabolic reprogramming；ROS；Mitochondrial DNA；Tumor

1956年，Warburg提出针对线粒体的细胞癌变二项理论：癌变的第一相是细胞呼吸功能不可逆性损伤，紧随其后的第二相是细胞利用发酵产能，以此缓解线粒体呼吸功能受损所导致的能源紧张，从而得以维持自身的结构和存活[1]。过去认为，肿瘤细胞有氧呼吸存在不同程度的损伤，线粒体功能的不可逆性损伤是所有肿瘤的共同起因。随着研究的深入，Warburg效应在越来越多的肿瘤中得以证实，然而，相关研究表明绝大部分肿瘤细胞中线粒体仍保留完整的功能，作为细胞的压力感受器与效应器，在长期缺氧、营养物质匮乏、各种癌症治疗手段所造成的恶劣微环境下，线粒体自身形态与功能的转变在肿瘤的发生与发展中发挥了极大的作用。本文总结在肿瘤发生与进展中线粒体生物合成、代谢重编程、ROS生成与DNA的变化，阐述其调控细胞死亡、能量代谢与氧化应激的作用。

1线粒体生物合成

线粒体是一种具有高度动态结构并伴随持续融合与分裂的细胞器，线粒体动态变化保证其在运动、饥饿、缺氧等多种外界环境刺激下维持数量、结构与功能的稳定。线粒体质量由生物合成与自噬两种途径共同调控，其生物合成主要依靠核基因（nuclear DNA，nDNA）与线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的共同作用[2]，线粒体异常的动态变化能促进肿瘤的形成。肿瘤的组织类型，发展阶段，代谢方式与微环境的改变影响着线粒体的合成， 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α（peroxisome proliferators activated receptor-gamma coactivator 1a，PGC-la）是由染色体4P15.1区域基因编码的一种核受体刺激因子，其在线粒体生物合成中发挥了重要作用[3]。线粒体感知细胞营养供给缺乏或能量失衡时释放的受损信号，通过过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）等诱导PGC-1α转录激活。激活的PGC-1α可与核呼吸因子-1/2（nuclear respiratory factor-1/2，NRF-1/2）结合，上调其表达，进而转录激活线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）促进线粒体生物合成并增强线粒体呼吸链氧化磷酸化，保障肿瘤细胞快速增殖的代谢所需[4]。体内研究表明，循环肿瘤细胞其线粒体合成和呼吸作用增强，而沉默PGC-1a后，循环肿瘤细胞的线粒体数量和代谢明显下降[5]。因此，PGC-1a介导的线粒体生物合成或许有助于促肿瘤的转移的潜在可能。动力相关蛋白1（dynamin related protein1，DRP1）是线粒体分裂的主要调节蛋白，视神经萎缩蛋白1（Optic Atrophy 1，Opa1）和线粒体融合蛋白-1/2（mitofusins-1/2，MFn-1/2）则分别参与线粒体内外膜的融合。在肺癌、神经胶质瘤、乳腺癌等多种肿瘤中均发现Drp1表达升高[6-8]。Drp1通过调节线粒体再分布及细胞板状伪足的形成调控肿瘤细胞的迁移与浸润。在肿瘤细胞中，线粒体融合能延缓细胞色素C的释放，使肿瘤细胞具有更强的抗凋亡能力，Santin 等研究发现线粒体融合有助于小鼠神经母细胞瘤B50对顺铂的耐药性[9]。Caino等研究表明伸展蛋白（syntaphilin，SNPH）能促進Mfn1/Mfn2的表达从而抑制胶质瘤细胞LN229及前列腺癌细胞PC3的转移[10]。Choudhary等[11]研究表明线粒体钙离子泵抑制剂CGP317157通过促进Mfn1的泛素化降解，进而增加了CGP介导的前列腺癌LNCaP细胞凋亡。因此，线粒体的动态变化或许是肿瘤转移与生存的关键之一。