Notch信号途径与化疗耐药

【摘 要】Notch信号通路的异常激活不仅与多种组织恶性肿瘤的发病而且与多种组织恶性肿瘤化疗耐药的形成有关，该文通过对Notch信号通路的异常表达与肿瘤化疗耐药形成的关系及其研究进展进行综述，重点探讨Notch信号通路紊乱诱导肿瘤耐药形成的机制及其与肿瘤治疗的关系。

【关键词】Notch信号通路；CSCS；EMT；顺铂耐药

Notch信号通路已被报道参与细胞耐药性的形成。更重要的是，有研究表明，Notch调节肿瘤干细胞（CSCS）的形成，并有助于上皮间质转化（EMT）的表型的获得，这与细胞耐药性的形成有至关重要的联系。实验证据还表明，Notch参与抗癌药物耐药性，这表明，以Notch为靶目标可能成为治疗肿瘤克服肿瘤细胞耐药性的一个新的治疗方法，这可能会导致CSCs或EMT类型具有典型耐药性细胞的减少，这类细胞被认为是肿瘤复发的“病根”。因此，我们试图总结Notch信号通路在耐药性中发挥的功能和作用，及其能够克服耐药性为大多数人类恶性肿瘤的治疗成功的方法。

1.Notch对EMT的调节与耐药性相关

最近的研究表明，EMT与肿瘤细胞的化疗耐药性和肿瘤细胞转移相关。现在已经普遍接受，上皮细胞能够通过一个基本而又复杂的过程获得一个间质型表型。 EMT的形成过程是一个独特的上皮细胞发生显著形态变化过程，上皮细胞鹅卵石型形态被拉长成成纤维细胞表型（间质型）成纤维态，增加了细胞的动力和侵袭力。在获得EMT表型的过程中，细胞间连接丢失，肌动蛋白细胞骨架重组和蛋白质的表达促进细胞与细胞的接触，如E-cadherin和γ-catenin，并获得间质标记的表达如波形蛋白，纤维连接蛋白，α-平滑肌肌动蛋白（SMA），N-cadherin同时增加金属蛋白酶（MMPs）如MMP-2和MMP-3和MMP-9的活性，导致侵入型表型形成[1]。事实上，越来越多的证据表明耐药性和EMT表型存在之间的关系。例如，上皮细胞，但非间充质基因信号与表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼介导的肺癌细胞生长抑制的敏感性相关。这些结果已在其他类型的肿瘤如头颈部鳞状细胞癌和肝癌以及用于治疗癌症的其他EGFR抑制剂如吉非替尼等被证实。 EMT的形成过程也被证明是传统化疗方法，包括紫杉醇，长春新碱和奥沙利铂赋予癌细胞耐药性特点重要过程。与这些意见一致的，最近的研究还表明，EMT和吉西他滨耐药胰腺癌细胞侵袭能力提高的有联系，还有大肠癌奥沙利铂耐药细胞，卵巢癌紫杉醇耐药细胞等。因此，了解EMT表型在肿瘤细胞获得的确切机制将可能有助于制定有针对性的治疗方法，结合常规疗法治疗人类恶性肿瘤。

Notch信号通路已被报道参与耐药癌细胞EMT表型的获得。最近公布的数据表明，吉西他滨耐药胰腺癌细胞（GR）拉长成纤维形态，上皮标记E-cadherin的表达较低，质标记表达较高，如锌指表达E -box结合同源1（ZEB1）和波形蛋白表达证明了EMT的表型的获得。我们还发现Notch-2和Jagged-1在GR细胞高度上调。此外，通过siRNA下调Notch信号导致的EMT表型部分逆转，导致间质上皮过渡（MET）的表型转换，和波形蛋白，ZEB1，slug，snail和NF-KB表达下降有关。这些结果提供了分子证据表明Notch信号通路的激活机制与耐药表型的获得相联系，这与胰腺癌细胞的EMT表型获得相一致，进一步表明对于目前令人失望常规的治疗策略来说新的方法使Notch信号的失活可能是一个潜在的有针对性的克服化疗耐药抑制肿瘤进展和/或治疗人类癌症的预防治疗方法。

2.Notch对肿瘤干细胞的调节与耐药性相关

目前癌症肿瘤治疗策略以可能瞄准并杀死构成大部肿瘤的分化肿瘤细胞为基础，同时保留罕见的癌症干细胞群体。癌症干细胞（CSCS）构成的一小部分癌细胞是保留自我维持能力的细胞，并具有自我更新能力，导致了肿瘤的持续存在。肿瘤干细胞已被认识并从造血系统肿瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，结肠癌，脑，头部和颈部，胰腺肿瘤等细胞中分离。肿瘤干细胞植入到重症联合免疫缺陷小鼠时能够自我更新，分化，并从原发肿瘤再生出表型细胞。最近，肿瘤干细胞已被证实在耐药性和肿瘤转移中发挥关键作用，特别是因为肿瘤干细胞表达药物转运体和DNA修复系统，让肿瘤干细胞抵抗药物的杀伤作用。例如，ABC药物转运体已被证实使肿瘤干细胞免受化疗药物作用。另一种机制是肿瘤干细胞由于长期接触药物作用引起积累突变，使其子细胞赋予耐药表型。因此，与人类肿瘤干细胞相关的耐药性及癌症转移的分子知识被认为是非常重要的，而这种知识的增益不仅在于发现新的药物，而且在设计新的治疗为治疗人类癌症的策略有更好的治疗效果也是非常有益的。

新的证据清楚地表明Notch信号通路在干细胞和祖细胞中扮演着重要的角色，这表明异常Notch信号可能扰乱正常干细胞自我更新能力导致癌变。例如，Phillips等报道，肿瘤干细胞可由表型标记辨别，它们在乳腺癌的命运则由Notch途径控制。重组人红细胞生成素受体通过诱导Jagged-1以Notch依赖的方式增加干细胞的数量和自我更新能力。Notch信号通路抑制剂阻断这种作用，这表明Notch信号起着维持干细胞细胞表型的作用。Farnie等人为乳腺癌干细胞提供证据，他们的研究一直表明干细胞样细胞和乳腺癌起始细胞群可以被细胞表面标志物CD44的+/CD24-丰富，这些细胞显示了上调的Notch基因等作为癌症的干细胞样细胞的特征。由于药物转运蛋白的高表达如ABCG2使脑胶质瘤干细胞化疗耐药性增高也被报道。此外，ABCG2的表达还伴有细胞增殖，并且ABCG2表达阳性的细胞优先表达一些干细胞样基因如Notch-1基因。因此，消灭肿瘤干细胞是治疗癌症的一个重要目标，Notch途径被认为是治疗癌症的一个有吸引力的目标，因为瞄准Notch将不仅杀死分化的癌细胞，同时也可以杀死肿瘤干细胞克服化疗耐药。

3.Notch在顺铂耐药中发挥的作用

顺铂在人类肿瘤的治疗中具有重要作用，包括肺癌，卵巢癌，膀胱癌和睾丸癌的化疗药物都离不开顺铂。然而，顺铂治疗获得耐药性在癌症病人的临床管理仍然是一个关键问题。最近的研究表明，Notch可能发挥的作用。张某等在顺铂耐药研究的机制表明，在头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的Notch-1的阳性率显着高于正常鳞状上皮，它与顺铂的敏感性呈负相关。此外，Notch-1在顺铂耐药性的头颈部鳞癌患者高度表达。此外，可通过抑制Notch信号头颈部鳞癌顺铂耐药性的减低。此外，GSI与顺铂联合显著的诱导结肠癌细胞死亡。人卵巢癌起始细胞与母代肿瘤细胞相比增强顺铂化疗的敏感性和上调的Notch-1。这些结果支持这一概念，Notch信号通路失活可能是一个新的应对这种化疗患者的战略。

【参考文献】

[1]J.P.Thiery， J.P.Sleeman， Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions Nat.Rev.Mol.Cell Biol.7，2006：131-142.