抗结核药物引发的肝损害

抗结核药物的不良反应常常使治疗中断或方案更改，导致疗效降低和耐药等，直接影响结核病控制效果。抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等，其中药物性肝损害最为常见，严重者可致肝坏死，甚至危及生命，是历来临床上关注的焦点。

抗结核药物性肝损害的临床特征

短程督导化疗是目前结核病控制的主要策略。但其中3个关键药物——异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在肝脏毒性，可以导致药物性肝损害。

肝损害的病理学特征动物和临床研究发明，异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合干细胞大分子物质引起干细胞坏死和脂肪变性导致药物性肝损害。肼作为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起干细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。

利福平可引起一过性高胆红素血症，这并非利福平的毒性作用，而是干扰了胆红素排泄，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁瘀积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫性干细胞坏死和程度不等的胆汁瘀积并存。在利福平联用吡嗪酰胺的肝损害死亡患者肝脏中可以发现桥接坏死、淋巴细胞浸润、局灶型胆汁瘀积、过度肝纤维化和小结节性肝硬化。

临床表现药物性肝损害可发生在抗结核化疗的任何时期，常常在最初2个月内。主要表现为乏力、钠差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸，甚至肝昏迷。临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。终止化疗后肝损害症状会缓解，否则很可能导致死亡。

抗结核药物性肝损害的机制

异烟肼 异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应，但与患者的体质有关，是不可预测的。在易发生药物性肝损害的个体表现为剂量依赖性，但对于其他患者，任何剂量的异烟肼均不会引起药物性肝损害。异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生药物性肝损害的主要原因，而非异烟肼本身。

异烟肼通过肝脏的N-乙酰基转移酶2(NAT2)的乙酰化作用生成的乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼。一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。一小部分异烟肼可以直接水解为异烟酸和肼，后者可进一步乙酰化为乙酰异烟肼，这在慢反应基因型患者中所占比例更大。异烟肼代谢产物肼及乙酰被认为与其肝损害有关。细胞色素P450含量高能增加异烟肼的肝毒性，而肝药酶活性降低能减轻异烟肼的肝毒性。肼也可直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝损伤。这种肝损害是剂量依赖性的，且可以预测。

利福平利福平的肝损害机制尚不清楚。尚无证据表明利福平代谢产生肝毒性物质。其主要代谢物是去乙酰利福平，与异烟肼和吡嗪酰胺相比，利福平的肝毒性较低。利福平属于大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中的浓度可为血浆的2 000倍，它在干细胞内干扰胆红素和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合型和结合型胆红素升高。

早期研究发现，服利福平3小时后血清胆红素水平即出现暂时性升高，24小时后恢复正常。这种利福平竞争性抑制肝脏对胆红素的排泄作用不应被看作是利福平的肝脏毒性作用。但在有基础肝病时易形成胆汁瘀积性肝伤害，损害程度与剂量有关。超大剂量利福平可引起肝细胞性黄疸及肝脏脂肪变性。利福平具有诱导肝脏多种代谢酶的作用，加重配伍药物的肝毒性。如与异烟肼合用时，不仅肝损害发生率增高，而且程度重。可能是利福平在肝中去乙酰化。为异烟肼乙酰化提供了乙酰基，且利福平可诱导肝药酶加速乙酰异烟肼代谢为乙酰肼，从而明显增加异烟肼的肝毒性。

利福平也可与抗逆转录病毒药物相互作用，影响这些药物的血浆浓度并可导致药物性肝损害的发生。

吡嗪酰胺吡嗪酰胺在体内转化为吡嗪酸。吡嗪酰胺肝毒性的作用机制尚不明确。其损害程度呈剂量依赖性，可能与药物在肝脏蓄积有关。吡嗪酰胺与异烟肼化学结构相似，故可能通过与异烟肼化学结构相似的机制破坏肝细胞。有证据表明对异烟肼有肝毒性反应的患者在联合应用利福平和吡嗪酰胺后将产生更严重的肝损害。吡嗪酰胺与利福平及异烟肼联用较利福平与异烟肼联用时的肝损害发生率高。

抗结核药物性肝损害发生的危险因素

危险因素的认知可以使我们更早发现药物性肝损害。世界不同地区抗结核药物性肝损害的危险因素不同，可以解释抗结核药物性肝损害发生率的不同。目前相对公认的危险因素有老年、女性、营养不良、HIV感染、嗜酒、病毒性肝炎或携带者或既往有肝病者以及严重结核病患者、慢性乙酰化表型等。来自西班牙的前瞻性研究发现，具有危险因素的患者发生药物性肝损害的频率为18.2%，明显高于对照组5.8%。严重肝损害(转氨酶高于正常值10倍)的发生率为6.9%，明显高于对照组的0.4%。

老年人 ＞60岁老年人更容易发生药物性肝损害，可能因为老年人肝血流量少，肝细胞功能减低，肝微粒体酶量及活性降低，血浆白蛋白含量少，与药物结合能力降低，机体对药物的生物转化及排泄能力减弱，加上机体适应代偿能力下降，对药物的耐受性差，易发生肝损害。

女性 女性CYP3A的活性高于男性可以解释女孩更容易发生肝损害，但确切机制尚不清楚。

营养不良 营养不良可以导致外来物质的清除率降低，从而导致药物性肝损害发生率升高。

HIV感染 HIV感染可以使抗结核药物性肝损害发生率增加，确切机制不明。AIDS急性期氧化通路活性的改变可以部分解释抗结核药物高肝损害发生率。结合合并HIV患者的治疗需要2~4种抗结核药物和至少3种抗逆转录病毒药，药物之间相互作用和毒性叠加导致药物性肝损害发生率增加。

病毒性肝炎 乙型和丙型病毒性肝炎是较常见的慢性肝病，是结核病易感人群。研究发现，同时感染乙肝或丙肝的患者抗结核药物性肝损害的发生率高。我国由于高HBV感染病毒的存在，临床上慢性HBV合并结核病的现象较为常见。国内1项研究发现，HBV感染的132例肺结核患者肝损害发生率为35.61%，无HBV感染组发生率为17.02%，两者相差明显。大多数患者抗结核化疗前已有肝病，故更容易发生药物性肝损害。也可能与患者接受抗逆转录病毒药物的治疗有关，机制如前述。

其他 药物代谢的个体差异较大，部分源自人类基因差异。药物代谢酶的基因多态性影响酶的活性，导致不同的毒性反应。

器官移植患者也是抗结核药物性肝损害的危险因素，具体机制目前尚不清楚。可能为抗结核药物与免疫抑制药合用导致肝毒性叠加。另外，扑热息痛、抗惊厥剂与抗结核药物联用也可导致肝损害发生率增加，尤其在含有异烟肼的治疗方案中。

抗结核药物性肝损害的防治

抗结核化疗前，详细询问病史非常重要。治疗前尽量检测患者肝功能所有参数，尤其是胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶等，为日后治疗过程中的对比做准备。应建议患者禁酒，同时谨慎决定是否服用其他药物。危险因素阳性者一旦转氨酶轻度升高，继续原方案治疗的肝损害加重风险明显高于危险因素阴性者。重症肝炎大都发生在治疗初期的2个月内。对这些病人加强临床及实验室监测有可能防止严重肝损害的发生。动态监测肝功能的频率目前尚无定论，建议在抗结核治疗的最初2个月应每周或每2周检查1次，以后再根据情况延长间隔时间。如果条件不允许，至少应该每2～4周检查1次肝功能。患者出现肝功能异常的症状和体征时，肝功能的检测是必须的。对于有病毒性肝炎或治疗前肝功能已经异常者采用对肝功能影响小的抗生素结核药物可能会防止严重肝损害的发生。

药物性肝损害的诊断需有客观依据，它要求医生必须敏锐判断肝损伤和用药时间的关系。停药后肝功能恢复可明确肝功能异常是因药物引起。再次给予可疑药物是不必要和不安全的。

20%的结核病患者接受标准抗结核治疗方案后早期出现无症状性转氨酶升高，通常不需处理可自行恢复。

在抗结核治疗过程中，肝功能异常并非都是抗结核药物所致，需排除原有肝胆疾病(如病毒性肝炎、肝硬化等)的加重、新近感染病毒性肝炎(如甲肝、乙肝、丙肝等)、引起肝功能异常的其他因素(如酗酒、合并使用其他肝毒药物)及肝结核引起的肝微小肉芽肿性肝功能异常的可能。

在明确肝功能异常为抗结核药物所致后，何时停药是影响预后的关键。美国胸科协会建议，如果血清ALT水平超过正常＞5倍，或ALT超过正常值＞3倍并伴明显的黄疸和(或)肝炎症状(包括乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸、腹胀、右上腹不适、肝肿大)均应立即停药。因肝炎症状无特异性，据此监测肝损害容易受老年、酗酒、吸毒及精神因素等影响。停用原抗结核药物后，至少应选择3种无肝损害或肝损轻的药物(如链霉素等氨基糖苷类、左氧氟沙星等喹诺酮类、乙胺丁醇等)继续抗结核治疗。ALT降至正常值2倍以下，可首先恢复利福平和(或)乙胺丁醇的治疗，3～7天后如ALT没有进一步升高，可继续加用异烟肼。依此类推，逐渐恢复联合化疗。如ALT再次升高或出现肝炎症状，则停用最后加入的药物。能够耐受异烟肼和利福平再治疗的患者，不建议再次给予吡嗪酰胺。就如何恢复抗结核化疗问题，英国胸科协会的建议与美国大致相同，但欧洲呼吸协会建议同时恢复起始应用的所有抗结核药物，待再次出现肝功能异常时再调整治疗方案。

一线抗结核药物导致肝功能异常时，应用氟喹诺酮类药物是安全的。

抗结核药物致肝损害的治疗目前尚无统一规范。以对证、非特异性降酶退黄、解毒剂为主。对于超敏反应性肝功能异常，可予激素冲击。异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素B6静脉滴注。人工肝支持治疗可以明显改善症状。保守治疗无效者也可进行肝移植。

总之，大多数抗结核药物均可引起肝损害，其确切机制目前尚不清楚。抗结核药物致肝损害的危险因素、药物代谢酶基因多态性与抗结核药物致肝毒性的关联程度尚需进一步研究。