关注临床用药争议，制定合理用药方案

临床医学是一门发展迅速的应用型学科，在临床实践中会发现原有认同的，临床用药方法可能存在问题需要修正。而且在临床用药实践中，常常会出现实际用药与教材、指南、药品说明书不一致的现象，由此引发用药争议。作为临床医师或药师，应该关注这些用药争议，运用临床医学和药学理论及影响药物作用的各种因素指导并制定出合理的用药方案，用于临床治疗。现举例分析如下。

例1 氨茶碱注射液溶媒是选择葡萄糖注射液还是氯化钠注射液？

争议 《临床静脉用药调配方法与配伍禁忌速查手册》记载，氨茶碱用5%或10%葡萄糖注射液或者0.9%氯化钠注射液稀释后注射；而药品说明书记载氨茶碱用葡萄糖注射液做溶媒；还有人认为葡萄糖偏酸性，氨茶碱偏碱性，酸性碱性药物不可以在使用前混合，两者有配伍禁忌。

辨析 氨茶碱是茶碱和乙二胺的复合物，其水溶液呈碱性。根据酸碱中和原理，氨茶碱注射液pH值约为9.6，而葡萄糖注射液的pH值3.2～5.5，两者配伍使用会发生中和反应，但碱性的氨茶碱与5%或10%或50%的葡萄糖注射液配伍在一定时间内是稳定的。不过，氨茶碱在应用葡萄糖注射液作溶媒时需要注意以下几点：①氨茶碱宜缓慢注入葡萄糖注射液中，并不时振摇，以免因pH值降低太快而使茶碱析出；②使用时尽量采用静脉滴注，不主张静脉推注，若静脉推注则推速要慢，时间≥10min，同时注意心率、心律及意识变化等；③对于糖尿病合并哮喘患者使用葡萄糖注射液作为氨茶碱溶媒使用时，可加大胰岛素的用量来对抗人体的葡萄糖。

虽然氨茶碱用氯化钠注射液作溶媒时因无中和反应稳定性相对较高，但由于碱性大，对静脉血管有刺激性。

总之，氨茶碱注射液溶媒选择葡萄糖注射液或氯化钠注射液均可。

例2 红霉素乳糖酸粉针剂的溶媒是选择葡萄糖注射液还是氯化钠注射液？

争议 有人认为乳糖酸红霉素在酸性条件下易发生脱水环合反应而失活，葡萄糖注射液的pH值为3.2～5.5，故两者不宜合用；而人民卫生出版社《药理学》（第7版）指出：乳糖酸红霉素为水溶性红霉素乳糖酸醛酸酯，用5%葡萄糖注射液稀释后缓慢滴注，并使pH值保持中性，不可用盐溶液稀释，否则在氯化钠注射液中会呈胶冻状，其分子结构可能发生变化甚至析出结晶。

辨析 因乳糖酸红霉素在偏酸性的葡萄糖注射液中稳定性下降、效价明显降低，可适当加入碱调节pH值，每100 mL溶液中加入4%碳酸氢钠1 mL。另因乳糖酸红霉素会在氯化钠注射液中发生盐析形成沉淀，应先用注射用水完全溶解后，再加入到氯化钠注射液中，且药物浓度不宜>0.1%。

总之，乳糖酸红霉素可以使用葡萄糖注射液或氯化钠注射液配液，但必须先使用中和溶剂或注射用水进行稀释，才可以在低浓度状态下进行静脉滴注。例3异烟肼与利福平联合使用是同时服用还是分开服用？

争议 治疗结核病，一般将2～3种抗结核药物联用，目的是避免结核菌对药物产生耐药性，提高抗菌疗效。

异烟肼为一线抗结核药，常规口服使用方法：0.3 g/d，口服，疗程0.5～1年以上，与其他抗结核药联用；利福平的服用方法：0.45 g/d，口服，与其他抗结核药联用，疗程0.5～1年以上。许多患者使用异烟肼与利福平时，常常将两者早晨或晚上一起顿服；或者是利福平早上空腹服，饭后1 h再服异烟肼；还有医生建议利福平早晨空腹服，异烟肼晚上服。

辨析 利福平空腹经肝脏代谢，主要通过胆汁排泄，30%由肾脏排泄，对肝肾功能有损害。异烟肼也经肝脏代谢，代谢时间为1.1～3.6 h，经乙酰化水解后产物为异烟肼和乙酰肼，后者与肝细胞蛋白质以共价键结合，可导致肝细胞坏死。利福平是肝药酶的诱导剂，可诱导异烟肼的水解酶，使异烟肼代谢产物乙酰肼的释放增加，造成肝细胞坏死，并干扰胆汁的分泌，引起肝功异常及黄疸，甚至导致患者肝衰竭死亡。同时，异烟肼可使利福平的半衰期缩短，显著提高中毒性肝炎的发生率，可达5%～8%（单用异烟肼时发生药源性肝炎的概率约0.1%）。

因此，正确的服药方法是两药分开服用，利福平早晨顿服0.45 g，异烟肼晚上顿服0.3 g，这样既减少了二者在体内相互作用的机会，又增加了它们的协同作用，并减少了对肝脏的毒性。但即使间隔服用异烟肼和利福平，也不可忽视其危害性，也需要定期检查血象和肝功能。

例4 含甘草的中药制剂与阿司匹林可否同时应用？

争议 随着中西医结合的深入发展，中西药联合应用治疗疾病在临床上十分普遍，合理的中西药联合应用能提高疗效，降低毒副作用；反之，不合理的中西药联用，则会降低药效，甚至产生毒副作用。关于含甘草的中药制剂与阿司匹林有如下3种说法：①甘草所含的甘草酸经酶的作用可水解成甘草次酸和葡萄糖醛酸甘草次酸的结构与肾上腺糖皮质激素相似，能使消化道的溃疡率增加，不可与阿司匹林同时服用；②甘草对消化系统有抗溃疡作用，甘草粉、甘草浸膏、甘草次酸、甘草素、甘草苷、异甘草苷和FM100对动物多种实验性溃疡模型均有抑制作用，能促进溃疡愈合，甘草有保护作用可以减轻水杨酸类药物对胃肠道的刺激，可与阿司匹林合用；③甘草有抗炎作用，主要机制与抑制前列腺素等介质有关，阿司匹林也是通过抑制前列腺素合成来发挥抗炎作用的药物，那么两者合用抗炎效果更佳，可以同时应用。

辨析 甘草所含的甘草酸经酶的作用可水解成甘草次酸和葡萄糖醛酸，甘草次酸的结构与糖皮质激素相似，若与水杨酸衍生物合用，能使消化道的溃疡发生率增加。曾有报道称，将复方甘草片与阿司匹林合用，可使患者原有十二指肠溃疡而积增大，导致上腹部疼痛加剧，甚至上消化道出血。

虽然有研究证明，甘草对消化系统有抗溃疡作用，甘草的多种成分对动物多种实验性溃疡模型均有抑制作用，能促进溃疡愈合，生胃酮（即甘草次酸的琥珀酸半酯二钠盐）能加速胃溃疡面愈合、改善胃黏膜抵抗力。但是，以上所述的保护作用不能达到抵御水杨酸类型药物对黏膜的刺激，以至于临床将复方甘草片与阿司匹林合用时，会使患者原有的十二指肠溃疡面积增大，导致上腹部疼痛加剧，甚至上消化道出血。

综上，如果单纯使用甘草确有一定程度的保护消化道黏膜作用，但建议对于含甘草的中药制剂与阿司匹林不可同时使用。

例5 慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭患者使用β受体阻滞剂能否获益？

争议慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见病，是一组与年龄呈正相关的全身炎症性疾病。慢性心力衰竭多系高血压、冠心病发展到一定程度后导致心功能损害为主的综合征。在临床上，这两组疾病常常合并存在，且随着年龄的增加而增加。β受体激动剂是治疗慢性阻塞性肺疾病的常用药物，β受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭的基石。而这两种药物作用相悖。中国β受体阻滞剂专家共识提出：β受体阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾病。而美国心力衰竭协会的指南推荐β受体阻滞剂应用于所有慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的患者。

辨析无论是心衰或慢性阻塞性肺疾病患者均存在体内高炎症反应，β₁受体阻滞剂可能通过降低慢性阻塞性肺疾病患者气道炎症因子表达参与改善气道炎症反应。而长期应用选择性B受体阻滞剂可使心肌β₁受体上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性，从而增加心肌收缩力，改善心功能。

β肾上腺素能受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，其受体分为3种类型，即β₁受体、β₂受体和β₃受体。β₁受体受体主要分布于心脏和脂肪组织，β₂受体分布于血管平滑肌和支气管平滑肌等，β₃受体分布脂肪组织。选择性β₁受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔低剂量下阻滞β₁受体，高剂量下才能阻断β₂受体，在治疗剂量下，对支气管平滑肌的β₂受体作用可以忽略不计，这使得其在合并肺部疾病中应用占有优势。

近年来国内外越来越多的临床研究证实，慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭的患者对选择性β₁，受体阻滞剂有良好的耐受性及安全性，且不显著降低患者的肺功能，能够达到减少心血管疾病的风险、提高患者的生活质量、降低死亡率的效果。但仍需要高循证级别的大规模、多中心、随机双盲的临床实验证实β受体阻滞剂对慢性阻塞性肺疾病患者的影响及其机制。

总之，慢性阻塞性肺疾病并非β受体阻滞剂禁忌证，建议慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭患者使用选择性β₁受体阻滞剂，并应从小剂量开始使用，使用过程中如发现窦性心动过缓、房室传导阻滞或心功能严重下降应减少剂量；当使用较大剂量时应严密观察患者有无呼吸道症状（咳嗽、气短、胸闷或呼吸困难等）加重，及时复查肺功能，如第1秒用力呼气容积下降明显应减少β₁受体阻滞利用量。

结语

实际上，临床还有很多争议用药的情况，如果不认真对待很可能发生不合理用药事件。造成临床用药的不合理状况时有发生的原因很多，如因医师个人的医药知识、临床用药经验、药物新旧信息掌握程度等影响其对药物治疗方案的制定和开处方行为，导致不合理用药，这一点需要知识更新较慢的基层医师多加注意；医师对患者的正确用药指导不到位；因护理人员在给药环节发生问题造成不合理用药；因患者不依从，理解、记忆偏差导致不能正确用药，甚至滥用药物等因素造成不合理用药；因部分药品营销过程中的促销活动、广告宣传以及经济利益驱动等同样会造成不合理用药。因此，为了避免药物的不合理应用，使患者能够接受更安全、有效、合理的治疗，急需从医师、药师、护士、患者、社会等多方面继续深入探讨学习、研究和合理改善，减少患者痛苦，提升药物经济学意义，以期达到合理用药的目的。