葛芪合剂对糖尿病心肌病患者心室重构的干预研究

摘要：目的 探讨血清晚期糖基化终产物（AGEs）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在糖尿病（DM）患者中的作用，观察中药葛芪合剂在早期糖尿病心肌病（DC）患者的疗效。方法 选取DC和DM患者各30例，观察治疗前后超声心动图、血清AGEs 、AngⅡ浓度的变化，并与30名正常人对照分析。结果 DC组经中药葛芪合剂治疗后血清AGEs、AngⅡ浓度下降(P<0.05)，检测超声心动图指标舒张早期充盈峰值速度/舒张晚期充盈峰值速度（E/A）和左室射血分数（LVEF）有改善(P＜0.05)，DM组西药治疗后血清AGEs浓度下降不明显（P＞0.05）、AngⅡ浓度下降有明显(P＜0.05)， E/A、LVEF无改善（P>0.05），与正常组比较糖尿病患者易出现心室结构改变与血清AGEs、AngⅡ浓度升高，相关性不明确。结论 糖尿病高AGEs、 AngⅡ患者易出现左室功能障碍，测定血中AGEs、AngⅡ水平能够早期筛检出糖尿病心肌病患者，中药葛芪合剂抗心室重构有一定的作用。

关键词：糖尿病心肌病；葛芪合剂；超声心动图；晚期糖基化终产物；血管紧张素Ⅱ

中图分类号：R587.1 R255.4 文献标识码：B doi:10.3969/j.issn.1672 1349.2014.05.024 文章编号：1672 1349（2014）05 0563 03

心血管病变已是糖尿病（DM）患者最主要的死亡原因之一，糖尿病性心肌病（DC）是糖尿病性心脏病的特异性病变，由于DC缺乏明确的临床及病理特异诊断标准，迄今为止国内外文献报道甚少［1］。本文观察中药葛芪合剂对DC患者超声心动图（UCG）、血清晚期糖基化终产物（AGEs）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度治疗的变化，探讨DC发病的可能机制和中药葛芪合剂抗心室重构的作用，开辟中药或中西医结合防治糖尿病性心肌病的新方法。

1 资料与方法

1.1 病例来源 入选2011年2月—2013年6月在本院心内科和内分泌科就诊成年糖尿病患者，符合1999年WHO糖尿病诊断标准。糖尿病性心肌病组（DC组）30例，男18例，女12例；年龄52.09岁±9.43岁；糖尿病病程7.75年±3.95年，体重指数BMI为（25.18±3.59）kg/m2。单纯糖尿病组（DM组）30例，男17例，女13例，年龄48.72岁±10.68岁；糖尿病病程3.09年±3.27年，BMI（23.26±3.51）kg/m2。选取健康体检成人30名作对照组,男20名，女10名，年龄53.17岁±8.38岁。纳入标准，DC组：糖尿病病程≥5年、左室射血分数（LVEF）≤50%。DM组：糖尿病病程＜5年、LVEF＞50%；两组患者伴有高血压均为2级以下，无利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂药物使用史。排除标准，妊娠性糖尿病、继发性糖尿病，胰岛素治疗者；经查实为其他疾病的伴发症如：精神疾患、遗传性缺陷、胰腺外分泌、手术、免疫介导性、药物等所致者；合并2级以上高血压，重度肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病；18岁以下，哺乳期妇女；重度肥胖或高脂血症者。

1.2 研究方法 所有患者在标准饮食治疗一周后，DC组给予中药葛芪合剂治疗，组方：葛根20 g，黄芪40 g， 大小、蓟各20 g，益母草20 g（部分患者以用颗粒剂替代，剂量等同）。分二次服用，疗程为6周。DM组只给予基本降糖治疗（瑞格列奈和或阿卡波糖）6周。两组治疗前后检测一天内手指末端晨起空腹、17时血糖、早餐后2 h（2 hPG）；糖化血红蛋白（HbA1c）；血脂全套；血清AGEs和 AngⅡ浓度；超声心动图等，空腹血糖（FBG）计算：FBG=（晨起空腹＋17时血糖）×1/2。

1.3 统计学处理 采用SPSS10.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用秩和检验，采用近似F检验Welch法对两个指标进行相关性分析。

2 结 果

2.1 3组血清血糖、糖化血红蛋白、AGEs 、AngⅡ结果 DM组经降糖药治疗后FBG、2 hPG、血清AngⅡ浓度下降有明显差异(P＜0.05)，血清HbA1c、AGEs浓度下降不明显。DC组经中药葛芪合剂治疗后FBG、2 hPG 、HbA1c下降不明显，血清AGEs、AngⅡ浓度下降明显(P<0.05)。两组治疗前比较：血清AGEs、AngⅡ浓度DC组明显高于DM组(P<0.05)，也高于正常人(P＜0.05)。两组治疗后比较：血清AGEs浓度DC组与DM组无差异，血清AngⅡ浓度DC组仍高于DM组(P＜0.05)，也明显高于正常人组(P＜0.05)。详见表1。

表1 3组血清血糖、糖化血红蛋白、AGEs 、AngⅡ结果

（x±s）

组别nFBG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c(%)AGEs(pg/mL)AngⅡ(pg/mL)

DM组 治疗前3013.13±5.687.65±6.799.17±3.12128.79±39.6183.92±17.16

治疗后309.86±3.161）13.45±5.251）8.2±2.68125.48±31.3668.83±12.401）

DC组 治疗前309.43±4.1712.58±5.627.35±2.63139.53±62.121）116.96±27.51）

治疗后309.40±4.2212.90±5.237.22±2.79127.48±31.251）99.61±20.311）2)

对照组304.68±1.242）6.32±0.712）5.08±0.672）78.92±23.622）56.20±14.402）

组内治疗前后比较，1） P＜0.05；组间比较，2） P＜0.05

2.2 超声心电图结果 DM组治疗前后检测室间隔舒张末期厚度（IVSTD）、左室后壁舒张末期厚度（LVPWTD）、左室舒张末期内径（LVDD）、左房内径（LAD）、左室射血分数，经西药治疗后舒张早期充盈峰值速度/舒张晚期充盈峰值速度（E/A）有轻度下降(P<0.05)。DC组经中药治疗前后检测LVDD、LAD、E/A、LVEF比较有统计学意义（P<0.05）。与正常人比较，DC组各项指标均有统计学意义（P<0.05）。详见表2。

表2 各组彩色超声心动图指标比较

（x±s）

组别nIVSTD（mm）LVPWTD(mm)LVDD(mm)LAD(mm)E/ALVEF(%)

DM组 治疗前308.27±0.738.32±0.7046.83±3.6530.29±2.551.33±0.2268.90±4.60

治疗后308.20±0.688.40±0.8346.27±4.5632.56±2.871.18±0.241）67.70±5.71

DC组 治疗前301.68±0.782）11.78±0.922）58.71±5.172）33.16±2.790.84±0.232）43.65±3.892）

治疗后3010.76±0.892）11.02±0.982）56.15±4.861）2）31.48±2.391）1.08±0.251）2）48.21±4.921）2）

对照组308.52±0.918.42±0.9346.84±3.7827.93±2.591.57±0.2870.02±4.45

组内治疗前后比较，1） P＜0.05；组间比较，2） P＜0.05

3 讨 论

超声心动图结果提示：糖尿病患者心房室出现扩大趋势，E/A比值下降，并发心肌病者出现E/A、LVEF下降，即发生心室收缩舒张功能受损。 Shcannw等［2］研究发现，超声心动图检测糖尿病患者左室容积参数和收缩功能表现为正常者，发现其心室充盈早期二尖瓣血流速度降低，心室充盈晚期二尖瓣血流速度升高，心室充盈早期二尖瓣血流下降时间延长，等容舒张时间延长，这些参数的变化均说明糖尿病可以造成心室舒张功能的损害。同时发现无其他心脏相关疾病的发病5年以上的糖尿病患者即可出现明显左房和左室扩大，病程越长检出率越高，左房、左室扩大越明显［3］，这与本观察结果一致。

晚期糖基化终产物是一组在蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应(又称Maillard反应)所形成的一系列具有高度活性终产物的总称，其结构具有高度异质性，AGEs水平升高，并随年龄增长而累积，具有广泛的致病作用。研究表明，一方面AGEs能促进细胞外基质的过度分泌，最终形成纤维，通过多种途径上调前纤维化因子表达。另一方面，AGEs与内皮细胞的表面RAGE结合后，能够促进血栓形成；促使平滑肌细胞、内皮下层成纤维细胞增生；促进机体氧化应激及炎症反应，而氧化应激又可以进一步增加体内AGEs的合成，通过激活细胞内信号通路，可促进血小板源性生长因子的生成，参与了血管平滑肌细胞的分化与增殖。另外，AGEs还通过PKC增加ACE的表达，进一步使血清和组织中AngⅡ增多，识别其特异性受体，导致神经内分泌机制的紊乱。可见，AGEs通过多途径，全方位参与了糖尿病患者的心肌重塑、心室重构的过程。糖尿病患者常伴有自主神经功能紊乱和神经内分泌的异常。糖尿病时心肌交感神经活性显著增强。过度激活AngⅡ，升高的AngⅡ直接作用于心肌成纤维细胞，通过其表面的血管紧张素Ⅰ受体，刺激心肌成纤维细胞的增殖，促进胶原合成，导致心肌间质重构，促进心肌纤维化的发生。AngⅡ也可以直接作用于心肌成纤维细胞，通过其表面血管紧张素受体Ⅰ，刺激心肌成纤维细胞的增殖，促进胶原合成，导致心肌间质的重构，促进心肌纤维化的发生发展［4，5］。本研究中可见血清AGEs、AngⅡ浓度在DC组明显高于DM组和正常人，随着病情发展而血清AGEs、AngⅡ浓度升高，血清AGEs生成与AngⅡ浓度呈正相关，结合彩色超声心动图的结果分析，测定糖尿病患者血中AGEs、AngⅡ水平基本上反映心肌重塑/心室重构程度的指标之一。同时也观察到糖尿病心肌病的发生可出现AGEs、AngⅡ浓度升高，AGEs的生成量与血糖高水平的持续时间有关，但与血糖水平无相关，血糖代谢紊乱虽然是糖尿病心肌病的始动因素，但病情的发生、发展可能有多因素（神经内分泌机制、血脂代谢紊乱、冠脉血管等）参与，检测糖尿病患者中血AGEs、AngⅡ浓度可以作为早期并发心肌病的指标之一，并不能作为判断病情的程度。

本研究观察两组治疗前后血AGEs、AngⅡ浓度和E/A、EF指标，DC组治疗前与DM组、正常人组比较血AGEs、AngⅡ浓度明显升高，E/A、LVEF指标下降，经中药治疗后血AGEs、AngⅡ浓度下降，但AngⅡ浓度仍高于正常人组，E/A、LVEF有提高；DM组治疗前与正常人比较血AGEs、AngⅡ浓度升高，经西药治疗后AngⅡ浓度下降，血AGEs浓度下降不明显，LVEF无变化，E/A 比值有较前下降趋势，传统降糖药不仅有降血糖功能，也能降低交感活性，对心室舒张功能有损害。

中药治疗能够改善心室舒张与收缩功能，不能明显降低交感活性等对心肌的作用，中西医结合可能是糖尿病心肌病药物治疗的最佳方法。中药在防治慢性疾病具有巨大的优势，特别是在对糖尿病慢性并发症这种多因素参与的疾病中有独特的优势。尽管中医古代文献无糖尿病心脏病概念，但对糖尿病心脏病的认识由来已久，临床根据其主要症状将其归属为中医“消渴”、“胸痹”、“心痛”、“惊悸”、“怔忡”等病证范畴，早在隋•巢元方《诸病源候论》认为该病的发生、发展与气血阴阳不足、痰凝血瘀以及肝肾阴虚等密切相关。最近的研究表明，中药葛根含主要成分葛根素（异黄酮类化合物）,具有降血糖、提高胰岛素受体的敏感性、改善微循环等作用,已在糖尿病心脑血管并发症的治疗上取得一定疗效［6］；黄芪主要含黄芪多糖、黄芪皂苷、7氨基丁酸等能改善胰岛素抵抗、提高胰岛素的敏感性，同时通过改善肾脏滤过率调整肾心内分泌样作用［7］；大蓟、小蓟等含有黄酮类物质水飞蓟素,可以抑制AGEs的形成和增强机体的抗氧化能力；益母草对心血管系统有强心、增加冠脉血流的作用,并能相应减慢心率,减少心肌细胞凋亡，阻止高血糖、RAS系统的激活，调整其所引起的氧化应激造成的心肌细胞凋亡和增殖失衡［8］。本研究中糖尿病心肌病患者经中药葛芪合剂治疗后血中AGEs、AngⅡ水平下降、左房室结构和收缩功能改善（P<0.05），因此，中药葛芪合剂能够改善糖尿病心肌病患者的左室收缩和舒张功能，即抗心肌重塑/心室重构，延缓其病程。

本研究结果提示，糖尿病高AGEs 、AngⅡ患者易出现左室功能障碍，测定血中AGEs、AngⅡ水平能够早期筛检心肌重塑/心室重构的患者。中药葛芪合剂对心肌重塑/心室重构有一定的积极治疗作用，与其他药物联用能够早期预防和治疗糖尿病心肌病。

参考文献：

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作者简介：顾晓明，男，副主任医师，现工作于江苏省镇江市中医院（邮编：212003）；郑文静、 李冠群、殷网虎、孟志萍、周瑞俊、佟雪、吴绍波，工作于江苏省镇江市中医院。

（收稿日期：20130725）

（本文编辑 王雅洁）