支气管哮喘—慢阻肺重叠综合征

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2015）01-0040-02

在气流受限的慢性气道炎症性疾病当中，最常见是支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。虽然它们为两种不同的疾病，但它们之间存在着很多的共同点。 2007年第12届亚太呼吸学会（APRS）年会上，澳大利亚纽卡斯尔 John hunter医院的Gibson医师就提出了“哮喘-COPD重叠综合征”的概念。他认为在老年人群中，哮喘和COPD均常见，传统标准对讨论及比较二者的作用有限。若老年COPD患者缺乏明确吸烟史、或既往有哮喘及吸烟史，均须高度怀疑“哮喘-COPD重叠综合征”那么为什么要认识这种疾病呢？Kauppi等对1546名分别患有支气管哮喘、COPD及重叠综合征的病人进行一项调查，发现患有哮喘-COPD重叠综合征的患者他们的健康相关生命质量（HRQoL）分数最低。他们的肺功能下降的更快，气促、喘息的症状更为严重，需要耗费的医疗资源比单独患有COPD或支气管哮喘的病人更多，死亡率亦更高。因为如此，这种疾病目前已成为重要的公共卫生问题，于是在2014年5月6日支气管哮喘全球倡议（GINA）在其2014年修订版中首次发表了由GINA和GOLD科学委员会联合起草的关于该种疾病的新的章节，正式将这种疾病定义为哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS），该文件提出了区分哮喘、慢阻肺及ACOS的方法，但同时指出：ACOS的定义及研究尚不完善，肯定存在着很多的亚型，随着对ACOS临床症状、病理生理和基因学的研究不断深入，更多的特点必将逐步阐明。而本文就国内外对ACOS的最新诊治、研究进展作一综述。

1、流行病学：

一项以大样本人群为基础的研究显示有呼吸道症状的成人患者有较高比例诊断为一种以上的阻塞性肺疾病。Shaya 等对患者数据库分析后发现在6059例慢阻肺患者中，有43%的患者曾被诊断为哮喘；5676例哮喘患者中，46%至少有一次慢阻肺的诊断。而这类人群中以老年患者尤甚。Soriano等就发现50-59岁的COPD患者中有23%患者存在着ACOS，而在70-79岁的COPD患者中这一比率升高至52%。de Marco等提示在普通意大利人群中，ACOS发病率在24～44岁之间为1.6%，在45～64岁之间为2.1%，在65～84岁之间为4.5%。除外老年人，研究还发现，ACOS在病情较严重的患者中发病率高，如重症哮喘中ACOS占24.3%。另在一个499例COPD患者回顾性研究中Golped等发现与吸烟相关的COPD相比，ACOS在生物燃料引发的COPD 中更普遍（发病率为5%比21.3%）。2012年版西班牙，制定了关于ACOS的诊断标准，根据这一标准，不同的学术研究团体确定了不同人种中COPD患者中ACOS发病率在5%-21.3%。慢性阻塞性肺疾病研究项目（PLATINO）发现拉丁美洲的发病率为11.6%，但是最近韩国的一项流行病学调查发现ACOS的发病率为2.3%10，而Rhee等应用2009年韩国国家健康保险数据库资料发现，有54.4%的COPD患者曾被诊断为哮喘。此外在惠林顿呼吸疾病调查中，ACOS的发病率约55.2%。从上我们不难看出，对于ACOS的发病率不同的文献报道的数据出入较大。这可能与之前对于ACOS这一疾病没有统一的规范性的定义有关。而目前关于我国ACOS的发病率暂未见报道。这些均说明了目前对于该病的研究还不深。同时亦佐证了该病具有极高的潜在研究价值。

2、定义与诊断：

早在1961年由Orie等就提出了“荷兰假说（Dutch hypothesis），其认为哮喘与慢性支气管炎、肺气肿等疾病属于同一病种（或称疾病体）的不同临床表型，即一种慢性非特异性肺疾病（CNSLD）。在这一疾病中宿主因素（诸如遗传性过敏因素和气道高反应性）和环境因素（如吸烟）发挥主要作用。Louie等将ACOS定义为两个临床表型：有部分可逆气流阻塞，伴有或不伴有肺气肿，或者一氧化碳弥散能力（DLCO）减低不少于预计值的80%，和COPD伴有肺气肿，具有可逆或部分可逆的气流阻塞，伴有或者不伴有环境过敏症或者DLCO降低。2012年西班牙慢阻肺指南根据生物学、流行病学、个体患者等方面提出4种与预后和治疗相关的表型，其中的B型即为慢阻肺-哮喘（overlap COPD-asthma）患者，其指出该表型的特征是在不完全可逆性气流阻塞（FEV1/FVC<70%）基础上，伴有阻塞可逆性增加的症状或征象（如发作性喘息、支气管舒张试验阳性和呼气流量峰值变异度增大）。慢阻肺發生率流行病学研究结果显示，年轻的哮喘患者因吸烟而发生不完全可逆的气流阻塞（即慢阻肺），其疾病特征与无哮喘的慢阻肺患者有所不同。在第一种情况中，变应性鼻炎、支气管高反应性、喘息症状及血浆IgE水平升高更为常见， 提示哮喘和慢阻肺之间存在重叠表型。目前已经证实哮喘、主动吸烟和特异性反应对发展为固定的气流阻塞有影响，这对曾吸烟的过敏性哮喘患者发展为COPD有协同作用。而在临床上，ACOS的疾病特点也通常与有较高的气流可逆性的COPD患者和（或）有吸烟史发展为不完全可逆气流阻塞的老年过敏性哮喘患者一致。在2014年GOLD与GINA联合发表的关于ACOS的章节中，ACOS被定义为存在持续气流受限同时具有哮喘和COPD的一些特征。在我国，北京大学第一医院的牟向东教授提出他认为ACOS实际是描述了具有某些共同表现得一组疾病，但依据不同的特征又可分为不同的亚型：如果患者哮喘在前，之后出现慢阻肺的特征，则诊断ACOS，如果患者长期吸烟，慢阻肺诊断成立，之后又出现支气管舒张试验强阳性，则应诊断为慢阻肺哮喘重叠综合征（CAOS）；倘若患者发病时就既有哮喘的特征，又有慢阻肺的特征，病史中难以分清两者的发生顺序，则可以命名慢阻肺/哮喘综合征或哮喘/慢阻肺综合征19。

ACOS的诊断标准到底是什么呢？2012年版的西班牙指南关于ACOS诊断标准为：主要条件：支气管舒张强阳性反应（>400ML，和FEV>15%）；痰中的嗜酸性细胞增多或曾经诊断为哮喘；次要条件：血清IgE总数升高，有特异性反应或有至少在2次测试中支气管扩张实验阳性的病史（>200ML，和FEV>12%）。诊断ACOS，患者必须满足2个主要条件或者一个主要条件和2个次要条件。最近影响较大的关于其诊断标准的则是GINA2014年修订版中所提到的诊断标准，他指出诊断ACOS应分为五个步骤（逐级诊断方法）：1）诊断患者是否存在慢性气道疾病，应根据详细的病史，体格检查、影像学及其他资料（如呼吸道疾病筛查问卷），明确患者是否存在慢性气道疾病或相关风险，同时除外其他导致呼吸道症状的疾病；2）将支持哮喘或慢阻肺诊断的特征性临床表现进行对比如果两者阳性项目数量相似，即同时具备2种疾病特征，则应考虑诊断ACOS；3）根据肺功能检查结果协助诊断ACOS，并强调单次肺功能结果并不可靠，应在每次就诊及治疗前后多次重复检测。4）如果症状评估提示为哮喘或ACOS，或难以鉴别哮喘与慢阻肺时，或不能确诊慢阻肺时，应根据哮喘的治疗策略进行初始治疗，并进一步检测以确定或修正诊断。5）提出若在初级医疗单位不能诊断清楚时或出现治疗效果不佳时应强调及时转诊，并完善更专科的检查。那么目前还有哪些检查可协助诊断ACOS呢？王虹等人研究发现相较于单纯COPD及支气管哮喘，诱导痰细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）在ACOS中最高 。Papaiwannou A等推荐应用激发试验，例如组胺，甘露醇、高渗盐水等不直接引起气道平滑肌收缩的物质进行激发来鉴别COPD中的ACOS。Iwamto等研究了四种潜在的生物标记物，表面蛋白（SP-A），晚期糖基化终末产物的可溶性受体（sRAGE），髓过氧化物酶（MPOs），中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），ACOS患者较哮喘患者痰中MPO和血浆中SP-A明显升高，而与COPD患者比较只有痰中NGAL明显提高23，一项针对非裔美国人以及非西班牙籍的白种人的研究发现，其基因GPR65的部分变异可导致ACOS的发生。Kitaguchi等外周血与诱导痰中嗜酸性粒细胞高者的COPD患者ACOS可能性更大。近年来FENO作为无创且重复性高的气道炎症标志物，已成为近年来研究热点。Chou等证明在COPD嗜酸性细胞气道炎症患者呼出气一氧化氮（FeNO）水平明显提高（诱导痰嗜酸性细胞3%），应用FeNO23.5ppb界限值鉴别嗜酸细胞性炎症的敏感性为62.1%，特异性为70.5%26，但目前关于FeNO是否可用于协助ACOS的诊断还暂未见报道。

3、ACOS的治疗：

目前关于哮喘或COPD大型药物临床试验多不包括ACOS，因此关于ACOS的治疗，针对性的循证医学数据仍极少。而目前完成的一项ACOS患者的临床试验是关于472例COPD和哮喘共存的患者应用噻托溴铵后對肺功能的影响，试验观察到应用噻托溴胺后肺功能得到改善，急救药品用量减少27。Louie等研究显示，重症哮喘中诊断为ACOS的患者对奥马珠单抗的治疗反应良好，可减少急性加重数及激素的使用量，推荐奥马珠单抗用于伴有血IgE增高（30～700IU/mL）且年龄≥12岁的ACOS患者，疗程4～6个月，但之前需使用噻托溴铵、罗氟司特等药物控制症状。在2012年我国首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科孙永昌教授在自己的一篇关于ACOS的述评中，结合当时的哮喘指南及COPD指南的各种推荐治疗建议加以综合分析应用制成一表格供同道们参考应用。并强调ACOS患者原则上应采用吸入皮质激素和长效支气管舒张剂的联合治疗。而这种治疗方案与2012年版的西班牙慢阻肺指南推荐的关于“慢阻肺-哮喘重叠综合征”亚型首选ICS联合长效支气管扩张剂治疗不谋而合。对于病情严重的患者，西班牙指南指出可采用LAMA+ICS+LABA以“三联治疗”，再进一步，则可加用茶碱或罗氟斯特。而最新2014年的GINA在提出逐渐诊断ACOS的第四步中提到在无法鉴别为哮喘ACOS或COPD时，均应根据哮喘的治疗策略进行初始治疗，即强调早期使用ICS的重要性，其指出ICS对防止未控制的哮喘患者致残甚至死亡有关键性的作用应根据患者症状选用小或中等剂量ICS，推荐与LABA联合用药，不能用LABA单药治疗。当然此次之外，应建议戒烟，参加肺康复锻炼，及时接种疫苗，并积极处理合并症。

总结：

鉴别ACOS即是鉴别具有潜在嗜酸性细胞炎症对ICS有反应的COPD患者，到目前为止，COPD患者的既往哮喘病史是ACOS诊断的可靠标准，反过来说，支气管哮喘患者要诊断为ACOS的必要条件应为确定其是否存在危险因素（如吸烟或者暴露于生物学燃料），持续气流阻塞在没有危险因素的哮喘患者中不能诊断为ACOS。目前关于该疾病即使是GINA和GOLD对其也只是一个描述性的定义，关于其诊断及治疗的研究更是少之又少，而该病所导致的危害性及死亡率却远比单独COPD及单独哮喘的患者更甚。故其值得我们进一步进行相关的临床研究，以尽早完善更规范化的诊疗指南，指导临床工作。

参考文献：

[1]王玉红，金建敏 2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡议更新带来的思考 中华结核和呼吸杂志 2014，37（11）：870-873

[2]王虹，张少卿等 安徽医科大学学报 2013 8；48（8）：953-956

[3]with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir Med 2008；102：50-56.

[4]支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征 中华哮喘杂志（电子版）2012 10；6（5）：306-308

通讯作者：陈平