成人斯蒂尔病的临床诊断和治疗研究进展

【摘 要】成人斯蒂尔病临床误诊漏诊率较高。本文对目前较常用的诊断标准、鉴别诊断及治疗方法做一总结分析，以期提高临床确诊率及规范化治疗。

【关键词】 成人斯蒂尔病；诊断；鉴别诊断；治疗；综述

成人斯蒂尔病（adult"s onset still disease，AOSD）

是一组发病原因、发病机制不明确的自身免疫性疾病。临床主要表现为高热、关节疼痛、皮疹，体格检查可见肝脾淋巴结肿大，可伴有白细胞（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、血清铁蛋白（SF）升高等化验检查异常。由于本病缺乏特异性检查结果，因此临床误诊漏诊率较高。糖皮质激素和免疫抑制剂是目前治疗本病的主要药物，但是部分患者常规药物治疗效果不理想，病情难以控制。为了提高临床确诊率，探讨本病的规范化治疗，本文对目前成人斯蒂尔病临床诊断和治疗的研究进展综述如下。

1 诊断标准

目前，国内大多数研究主要采用1992年Yamaguchi诊断标准（日本标准），参考1987年Reginato诊断标准（ARA标准）以及1987年Cush诊断标准。虽然有Calabro诊断标准、Goldman诊断标准和Kahn诊断标准，但是由于在国内外的研究显示出相对较高的漏诊率和误诊率，故目前使用较少。赵绵松等[1]对140例AOSD患者回顾性队列研究后认为，6种标准中诊断特异性以ARA标准最高，可达100%（敏感度57.90%），诊断的敏感性和特异性以日本标准最高（敏感度86.50%，特异度87.90%）。部分学者提出可以将日本标准作为初诊标准，ARA标准作为确诊标准。但是这两种标准均存在排除性诊断所以确诊周期较长，容易造成医疗资源的浪费。

Fautrel Bruno等2002年提出一种新的诊断标准（Bruno本人验证为敏感度80.60%，特异度98.50%）。Bruno诊断标准（部分文献也称之为Fautrel诊断标准）省略了日本标准的排除性诊断，操作起来较为容易。Bruno对本病的皮疹划分为典型皮疹和不典型皮疹。典型皮疹为橙色、肉色、淡红色的斑丘疹，通常不痒；多与发热相伴，而呈一过性；机械刺激可诱发（Koebner’s Phenomenon）。不典型的皮疹可以是固定的、瘙痒性的、慢性荨麻疹样的皮损。Bruno将咽炎作为主要指标是有临床依据的，叶玉津等[2]对于112例AOSD患者的临床分析中提到咽痛可占69%，其他若干国内较大样本研究均提示本病咽痛可占到70%左右。李玲等[3]对48例AOSD患者经过排除诊断确诊的患者进行回顾性分析，对Bruno标准进行了验证，结果47例在病初可诊断，1例半年后确诊为SLE。但是目前多数学者认为AOSD尚不能省略排除性诊断，特别是以发热为首发症状的患者。

现将较常用的3种诊断标准以及Bruno诊断标准汇总如下。

1.1 日本标准 主要条件：①发热≥39 ℃并持续1周以上；②关节疼痛持续2周以上；③特异皮疹；④WBC≥15×109·L-1。次要条件：①咽痛；②淋巴结或者脾肿大；③肝功能异常；④RF和ANA阴性。此标准需要排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病。符合上述5项或者更多的条件（至少满足两项主要条件）方可确诊。

1.2 Cush 标准 必要条件：①发热≥39℃；②关节疼痛，或者关节炎；③RF<1∶80；④ANA<

1∶100。另外需要具备以下4项中的2项：①皮疹；②血白细胞≥15×109·L-1；③胸膜炎或者心包炎；④肝肿大或者脾肿大或者淋巴结肿大。

1.3 ARA标准 主要条件：①持续或间断发热；②易消失的橙红色皮疹或者斑丘疹；③多或者少关节炎；④白细胞或者中性粒细胞增加。次要条件：①咽痛；②肝功能损伤；③淋巴结肿大；④肝脾肿大；⑤其他器官受累。4项主要条件均具备即可确诊。疑诊：需具备发热、关节炎1项主要条件，1项以上次要条件。同时排除感染性疾病肿瘤及其他风湿性疾病。

1.4 Bruno标准（Fautrel标准） 主要标准：①峰热≥39 ℃；②关节痛；③一过性红斑；④咽炎；⑤多核白细胞比例≥80%；⑥糖化铁蛋白≤20%。次要标准：①斑丘疹；②WBC≥10×109·L-1。符合上述主要标准4条或者4条以上，或者符合3条主要标准并且符合2条次要标准即可诊断。

2 鉴别诊断

由于目前对于省略排除诊断还存在争议，因此，特别是对于不能通过较为常见的检查明确的疾病，鉴别诊断十分重要。李红霞等[4]在对235例AOSD患者的研究中发现，81.30%的患者发热为首发症状，近几年多个100例以上的较大样本研究都支持本病首发症状以发热为主（80%以上）。其中69%～100%的患者体温可> 39 ℃，弛张热可占到80%～100%。而Knockaert等[5]对不明原因发热（fever of unkonw origin，FUO）研究发现AOSD占5%左右，这意味着AOSD应当从FUO角度进行鉴别诊断。

1999年全国发热性疾病学术研讨会上对FUO的定义是：发热持续3周以上，体温持续在38.5 ℃

以上，经过详细的询问病史、体格检查和常规实验室检查仍然不能确诊者[6]，FUO主要包括感染性疾病、非感染性疾病。

在感染性疾病中首先要排除感染性疾病，特别是引起FUO最常见的细菌感染——结核杆菌感染，以及引起FUO的最常见的病毒感染——巨细胞病毒感染（cytomegalovirus，CMV），CMV引起的感染也可以有发热、咽痛、肝脾淋巴结肿大。这也与非洲淋巴瘤病毒（EBV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的症状相似。但是持续发热还是要考虑CMV感染，CMV有反应性淋巴细胞增多，和一过性血清转氨酶升高，通过特异抗体（CMV-IgM）和血清中分离出来病毒可以和AOSD相鉴别。真菌感染在FUO中所占比例不高，但是，近年来随着免疫抑制剂的使用和HIV的增多有上升趋势，因此，特别是应用了免疫抑制药物的AOSD患者要鉴别本病引起的发热和真菌感染引起的发热。

在非感染性因素引起的FUO中，主要包括肿瘤类疾病、风湿类疾病和其他原因（比如药物热）。在肿瘤性疾病中引起FUO中，主要包括白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病。可以通过骨髓活检或者淋巴结活检与AOSD鉴别诊断。风湿类疾病中AOSD要和系统性红斑狼疮、皮肌炎、白塞氏病等结缔组织病、血管炎以及血清阴性脊柱关节病相互鉴别。

近年来，又有许多新认识的发热性疾病，进一步增加了AOSD鉴别诊断的难度。如Schnitzler综合征[7]，表现为慢性荨麻疹样皮疹伴IgM型M蛋白，有间歇性发热，关节痛或骨痛（X线可有骨硬化），肝脾淋巴结肿大，也存在白细胞、红细胞沉降率的增高，本病15%在20年中可演变为淋巴系统肿瘤。再如Sweet综合征（即急性发热性中性粒细胞性皮病）临床特征为急性的高出皮面的痛性红斑、结节，分布于肢体、面部、颈、躯干，有发热和外周血中性粒细胞增加，真皮大量中性粒细胞浸润而无血管炎证据，20%有自限性的急性多关节炎。国外报道可有CRP、ESR升高，毛玉洁等[7]对69例Sweet综合征的回顾性研究发现两者增高占30%和40%，未表现明显特异性，使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）和激素有效。另有一类被称为自身炎症反应性疾病（autoinflammatory disorders），其中以肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征（TNF receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）为代表[8]。TRAPS在1999年首先被发现，迄今全世界共报道140余例。以反复发热、皮疹、关节肌肉疼痛、胸腹部疼痛、结膜炎、眶周水肿等为主要表现，白细胞、ESR、CRP、SF等急性时相反应指标均增高。淀粉样变是主要预后不良 的并发症，激素、NSAIDs有效，但不改变预后，秋水仙碱无效。上述疾病的临床表现不易与AOSD区分，值得警惕。

3 常规治疗

目前，对AOSD尚未形成统一的治疗方案，较为常用的药物包括NSAIDs、糖皮质激素、改变病情抗风湿药（DMARDs）等，且由于AOSD发病程度不同，往往合并有不同的脏器损伤，所以治疗要根据病情的进展程度、缓解现有症状、预防复发和并发症作为主要治疗原则。

NSAIDs对AOSD往往效果不明显，阿司匹林一般无效[9]，吲哚美辛也只对少数患者有效。国内报道，单纯用NSAIDs达到控制本病的临床病例很少见，多个100例以上的样本研究显示所占比例不足10%，是否作为本病的辅助用药尚未有统一结论[10]。

关于使用糖皮质激素和DMARDs的治疗方案中，单纯使用激素还是联合DMARDs治疗，国内100例以上的临床分析结果差距比较大。何夏秀等[11]

对于109例AOSD患者进行回顾性分析表明，单纯激素治疗占66.06%，激素联合DMARDs治疗占20.18%。李红霞等[4]对235例AOSD的分析显示，单纯激素治疗占17.90%，激素联合DMARDs占73.20%。叶玉津等[12]对112例AOSD的分析显示单纯激素治疗占9%，激素联合DMARDs治疗占84%。由此可见，本病的治疗方案存在较大的不确定性。从上述数据也可看出，糖皮质激素应该是本病治疗的基础用药。大多数患者应当早期使用糖皮质激素控制本病。陈琳洁等[13]认为，本病在DMARDs中的首选药物是甲氨蝶呤（MTX）。但是国外也有人认为，MTX对AOSD虽然有效，但是起效较慢，较为常用的DMARDs还包括环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、来氟米特、雷公藤多苷等，还可以静脉注射丙种球蛋白。对一种DMARDs疗效欠佳的患者，可以选用2种及2种以上的药物。柳氮磺砒啶对AOSD不但无效而且副作用较大，青霉胺、金制剂一般不用于本病的治疗。

4 难治性AOSD的治疗

临床上有时会把经过大剂量糖皮质激素，以及常规联合使用了MTX、来氟米特、硫唑嘌呤等慢作用药物联合运用，患者仍然发热不退或者病情反复，白细胞、ESR、CRP、SF等炎性指标持续升高，或者下降后再次升高，病情难以控制，一般这种常规治疗无效的AOSD称之为难治性AOSD。韩永梅等[14]采用冲击剂量环磷酰胺治疗11例难治性AOSD取得了较为满意疗效，且未见明显不良反应。有文献报道，使用大剂量免疫球蛋白，2次血浆置换，可取得较好疗效。

近年来，在国内外采用生物制剂治疗难治性AOSD，取得了一定的成果。目前，主要使用肿瘤坏死因子α（TNF-α）阻滞剂治疗难治性AOSD。常用的抗肿瘤坏死因子制剂包括英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗等。Fautrel B等[15]对20例使用糖皮质激素与MTX疗效不佳而使用抗TNF-α治疗的AOSD患者的研究结果显示，在平均13个月的随访期中，20 例中有5 例完全缓解，其中1例应用依那西普治疗，4例应用英夫利西治疗。20例中有4 例治疗失败，提示抗TNF-α的治疗可能有助于部分AOSD 患者恢复。Ramos-Casals M等16]在2008 年西班牙自身免疫疾病研究组主持的BIOGEAS 项目中，有118 例AOSD 患者使用了生物制剂，其中使用依那西普35 例，研究结果提示， 抗TNF-α对AOSD 治疗效。2010 年Franchini 等[17]对45 例AOSD采用传统药物与生物制剂疗效对比的研究结果显示，对激素和DMARDs耐药AOSD 患者，生物制剂是高度有效的治疗药物。国内对于生物制剂治疗难治性AOSD的研究尚在小样本或者个案的研究阶段。殷寒秋等[18]对4例难治性AOSD患者进行了依那西普配合激素以及DMARDs的治疗，取得了较好的疗效。沈凌汛等[19]报道1 例难治性AOSD、徐惠萍等[20]报道1例伴有慢性丙型肝炎的AOSD患者使用依那西普治疗，2 例患者的病情均得到控制。

5 预 后

多数患者预后较好，约1/2～2/3的患者治疗后可以完全缓解，约1/3的患者经过1次或者几次复发后也可以彻底缓解。本病的病死率为4%左右。国外文献报道，本病80%可以周期性发作。近年来，随着对本病认识的深入，不断有AOSD合并严重脏器损伤的报道，如本病合并急性呼吸窘迫综合征，肝衰竭[21]、肾炎、中枢神经系统病变[22]、甲状腺危象[23]等。虽然发病率较低（5%以下），但是一旦出现将会使本病的治疗难度加大。

6 结 语

从诊断标准来说，随着对本病认识的深入，Bruno将糖化铁蛋白检查手段引入确诊主要条件，提高了本病确诊的特异性。但是受限于各地技术发展水平，采用诊断标准不一致，以及关于本项检查临界值的设定仍存在争议等原因，糖化铁蛋白或者血清铁蛋白尚未成为确诊本病的必查项目。另一方面，刘毅等从上世纪90年代初开始对本病诊断标准探讨时就明确指出，国内患者关节病变中关节炎发生率低而关节痛发生率高，有别于当时流行的ARA诊断标准。但是总体来说目前国内大多数大样本研究主要是对国外指标进行验证，尚未根据我国的实际发病情况提出经多方验证的、成熟的诊断标准。

在鉴别诊断上，及时归纳AOSD与其他临床表现接近的发热性疾病的临床资料，意义重大。随着技术进步，更多类似糖化铁蛋白的特异性较强的可以定量的实验室检查手段会增加，把握好检查的假阳性和干扰因素，对于鉴别本病和其他疾病尤为重要。

在AOSD的治疗方面，虽然没有特效药物，但是对于本病基础用药基本已形成共识。糖皮质激素是本病最有效的基础性药物，根据患者病情的发展情况来选用一种或多种DMARDs。本病预后虽然致残率较低，但是复发率较高。如何根据患者首次就诊情况进行综合评估，判断复发的概率，如何在中长期的治疗方面进行有效调整和监控，如何筛选出对于本病进展最有预测意义的观测标准，对降低本病的复发率极具价值，应该作为临床医生积极研究的方向。在生物制剂治疗本病方面受限于经济成本较大，难以有较大规模的治疗研究，但是从国内多个小样本研究看，对于常规药物治疗无效或者复发频繁的患者不失为一种后备选择。国内在生物制剂的选用和副作用等方面研究尚比较模糊，由于较高的治疗成本，一旦治疗失败对患者治疗积极性打击较大，所以在选择此类药物治疗时需要非常谨慎。

考虑到本病发病可以出现严重的脏器损伤，疾病发病率低而且损伤机制不清，大多数研究均为假说阶段（如Domingues对于神经损伤提出的凝血功能异常和血栓栓塞性微血管病假说），这对临床医生提出了较高挑战。除了积极控制原发病，还要针对受损脏器展开各种治疗措施，如机械通气、血浆置换等。如果临床医生能积极报道这种极少见的病例，不仅有助于难治性AOSD治疗经验的积累，而且对于探索本病的发病机制和发展规律，寻找特异性抗体都会有重大的临床和科研意义。

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