TMEM16A蛋白在前列腺癌发生发展中的作用

摘 要：跨膜蛋白TMEM16A在2008年被鉴定为属于钙激活氯通道CaCCs的分子基础， TMEM16A存在于各种组织中的细胞质膜上，包括心血管内皮细胞和胃肠上皮细胞，并且被认为有助于维持稳态氯离子通量，其在介导氯离子分泌中起重要作用，用于调节神经元和水中的兴奋性等多种生理功能。TMEM16A过表达涉及上皮癌的肿瘤发生，包括口腔癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺等。前列腺癌起源于腺上皮细胞，是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一， 然而，前列腺癌的发病机制仍有待明确界定。TMEM16A过度表达和对预后的贡献已被广泛研究用于前列腺癌，从而加强了TMEM16A可能是有价值的生物标志物和有希望的治疗靶标的观点。该文就是对跨膜蛋白TMEM16A在前列腺癌的生理、病理意义进行综述。

关键词：钙激活氯离子通道（CaCCs）;跨膜蛋白TMEM16A;前列腺癌 ;结构与功能

1.跨膜蛋白TMEM16A的结构与功能

1.1 TMEM16A的分子结构

TMEM16A（也称为anoctamin1），在2008年被鉴定为钙离子激活的氯离子通道（CaCC），并且是“Transmembrane protein 16”（缩写为TMEM16）的十个成员家族的第一个成员。除TMEM16A外，已发现TMEM16B和TMEM16F起CaCC作用。而其中ANO1是该家族中被研究最多的一个成员，其包含986个氨基酸，分子量为114kDa。TMEM16A跨膜蛋白是类似于脂质克隆酶nhTMEM16的同型二聚体。在该同源二聚体中，每个亚基含有胞质N和C末端结构域，跨膜单元由10个跨膜α-螺旋和细胞外组分组成。

1.2 TMEM16A的生理功能

跨膜蛋白TMEM16A在许多细胞中广泛表达，包括分泌性上皮细胞，气道和血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，Cajal间质细胞，嗅觉感觉神经元，躯体感觉神经元和伤害性神经元等。TMEM16A调节许多细胞功能，例如分泌性上皮细胞中的液体分泌，平滑肌收缩，肠道活动性，细胞体积调节，细胞凋亡和疼痛等。TMEM16A的電生理特性涉及钙和钙电压依赖性整流特性，离子选择性，活化动力学和破坏。此外，TMEM16A的功能障碍可导致许多疾病，包括各种癌症，胃肠道疾病，高血压和囊性纤维化等。TMEM16A在多种癌细胞中过表达，并与癌细胞的增殖，迁移和侵袭有关。

2.TMEM16A与前列腺癌的关系

2.1 前列腺癌研究进展

前列腺癌在男性的致死性癌症中居第二位，是指发生在前列腺的上皮恶性肿瘤。前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。目前对于前列腺癌的主要治疗手段包括雄激素阻断、药物去势、手术去势治疗等，但在治疗后的半年左右，会转变成去势抗性前列腺癌，因此找到新的生物标志物及药物靶点十分重要。

2.2 TMEM16A在前列腺癌中的表达

TMEM16A基因位于染色体11q13上，是人类癌症中最常扩增的区域之一，与预后不良有关。关于该蛋白在癌细胞系中获得的肿瘤进展中的作用的报道是不一致的，表明TMEM16A在肿瘤发生中的作用可能取决于其表达水平或表达TMEM16A的细胞类型。相关文献报道前列腺癌细胞的全细胞膜片钳记录证实，TMEM16A通道的电流密度增加。免疫组织化学染色进一步揭示了TMEM16A在人前列腺癌组织中的过表达，其与临床TNM分期和Gleason评分相关。通过shRNA的敲低TMEM16A的表达证实了在WST-8，集落形成，伤口愈合和transwell迁移中显着减少前列腺癌细胞的增殖，转移和侵袭现象。此外，在体内注射TMEM16A shRNA完全抑制肿瘤的生长的模型已建立并且提高了注入前列腺癌细胞的原位裸鼠的生存率。相关研究结果提供了令人信服的证据，证明了跨膜蛋白TMEM16A的上调参与了转移性前列腺癌的发生发展和发病机制。

3.展望

总之，通过跨膜蛋白TMEM16A在前列腺癌中的相关研究，其有望为前列腺癌去势抗性治疗提供新的生物治疗靶点，很有可能成为前列腺癌发生发展过程中新的生物标志物，并有希望开发新的靶向药物来治疗前列腺癌。

参考文献：

[1]Barlow， L. J. & Shen， M. M. SnapShot： prostate cancer. Cancer Cell 24， 400e401（2013）

[2]Jia L， Liu W， Guan L， Lu M， Wang K. Inhibition of Calcium-Activated Chloride Channel ANO1/TMEM16A Suppresses Tumor Growth and Invasion in Human Lung Cancer. PLoS One. 2015

[3]刘雅妮.钙激活氯通道TMEM16A功能特征以及与肿瘤细胞增殖的关系研究  2012