环磷酰胺诱导的小鼠骨髓抑制模型及中药对其防治作用机制研究进展

摘要化疗后骨髓抑制容易导致患者发生感染或出血，严重影响患者治疗、预后和生命质量，甚至危及生命，给患者及家属带来很大痛苦。中医药防治化疗导致骨髓抑制越来越受到重视。随着骨髓抑制动物模型的建立、应用和成熟，中药防治化疗导致骨髓抑制机制的研究也取得许多进展，显出中药治疗的优势和前景。

关键词环磷酰胺；化疗；骨髓抑制；小鼠模型；机制研究

Mouse Model of CyclophosphamideInduced Myelosuppression and Research Progress on Mechanism of Action of Chinese Meteria Medica in its treatment and prevention

Wang Chenglong1，2，Zhao Dongfeng1，Yang Zhilie1，3，Jia Youji1，4，Chang Junli1，Wang Yongjun1，Yang Yanping1

（1 Spine institute，Longhua Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China； 2 Central Laboratory for Research，Longhua Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China； 3 Integrated Chinese and Western Medicine College，Binzhou Medical College，Yantai 264003，China；4 Department of Orthopedics，Ruijin Hospital，Shanghai JiaoTong University Medical School，Shanghai 200025，China）

AbstractPatients with chemotherapyinduced myelosuppression is prone to infection or bleeding，which has a serious impact on their treatment，prognosis and quality of life and even endangers life and leads patients and their family to suffering.In recent years，traditional Chinese medicine in preventing and treating chemotherapyinduced myelosuppression have gradually garnered increasing attention.As the animal model of myelosuppression is being established，applied and mature，research on mechanism of Chinese meteria medica in preventing and treating chemotherapyinduced myelosuppression has made great achievements，showing the advantages and prospect of Chinese meteria medica in the treatment of this disease.

Key WordsCyclophosphamide； Chemotherapy； Myelosuppression； Mouse model； Study of Mechanism

中图分类号：R2855文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.064

化疗是肿瘤治疗的重要手段，骨髓抑制是化疗最常见的不良反应，严重影响化疗进行，使临床疗效降低。因此，减轻化疗导致的骨髓抑制，促进骨髓造血功能的恢复，提高外周血白细胞、血小板等成为临床研究热点。环磷酰胺是临床最常用的烷化剂类广谱抗肿瘤药。中医药防治化疗导致骨髓抑制越来越受到重视，为阐明其机制开展了广泛的基础研究。本文综述了环磷酰胺诱导的小鼠骨髓抑制模型及中药防治化疗导致骨髓抑制机制的研究进展。

1环磷酰胺（CTX）诱导的小鼠骨髓抑制模型

细胞周期非特异性抗肿瘤药环磷酰胺是最常用建立骨髓抑制动物模型的药物。CTX通过发生烷化反应抑制DNA复制和转录或导致DNA链断裂等，造成DNA功能和结构的损害，从而杀死肿瘤细胞[1]。CTX在抗肿瘤的同时易阻碍正常造血细胞的分裂和增生，导致骨髓再生功能受损或造血系统损害，骨髓有核细胞数减少，造血重建活性下降等[2]，其中白细胞减少最常见，其次是血小板减少，严重时红细胞也会受到影響。

以下是对近年部分文献骨髓抑制模型中环磷酰胺用量、小鼠品种、干预天数以及模型效果的梳理结果见表1。

2中药对环磷酰胺诱导的骨髓抑制防治作用机制

目前的研究涉及组织、细胞、分子水平，从以下几个方面讨论。

21骨髓造血组织形态结构观察骨髓组织结构的变化，从病理形态学角度探讨中药防护环磷酰胺诱导的骨髓抑制的是机制研究的基本内容。周武斌

等[20]运用光镜和电镜观察CTX造模小鼠（以200 mg/kg·次，注射CTX）骨髓组织结构，发现骨髓受损严重，脂肪组织大量增生，几乎充满整个骨髓腔，有核细胞、红细胞及血窦大量减少。同时血窦壁断裂，残存的造血细胞的核膜模糊，线粒体基质深染，嵴扩张，内质网扩张成囊泡状，溶酶体增多。而当归注射液观察组（造模当天注射，连续7 d）中，红系和粒系大量增生，巨核细胞增生。内质网和线粒体较模型组明显增多，形态基本正常，血窦丰富，血窦内皮细胞核正常，有丰富的微绒毛。这说明当归注射液能拮抗环磷酰胺对小鼠骨髓细胞的损伤，促进受损小鼠造血细胞的增生。徐振晔等[21]用C57BL/6J纯系雌性小鼠，体重18～20 g，第1天腹腔注射CTX 100 mg/kg，连续3 d；造模第4天小鼠骨髓细胞明显减少，粒系受损严重，镜下可见少量红系造血岛。髓内血窦壁破裂或呈波浪状弯曲变性，窦内皮细胞胞质呈泡状突起脱落，线粒体肿胀；第6天骨髓内血细胞数量减少，细胞膜不规整，核内异染色质凝集成块状；第8天骨髓内血细胞较前增多，细胞膜不规整，胞质中内质网扩张，线粒体肿胀明显，峭减少，甚则成大泡状。而双黄升白冲剂观察组对症状有缓解作用，使骨髓细胞量增多，细胞膜较完整，线粒体肿胀减轻，染色质凝集较少。