通脉四逆汤加味治疗奥沙利铂所致周围神经毒性的临床观察

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【摘要】 目的：观察通脉四逆汤加味对含奥沙利铂方案化疗引起的周围神经毒性的治疗作用。方法：选取2011年5月-2013年1月笔者所在医院收治的62例结直肠癌术后患者为研究对象，随机分成治疗组32例和对照组30例，治疗组在FOLFOX方案（奥沙利铂+四氢叶酸钙+氟尿嘧啶）或XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗的基础上加用通脉四逆汤；对照组仅用FOLFOX方案（奥沙利铂+四氢叶酸钙+氟尿嘧啶）或XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗。两组均化疗4个周期后，对其周围神经毒性进行比较。结果：两组患者治疗后周围神经毒性发生率比较，治疗组的40.6%较对照组的83.3%明显减少，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：通脉四逆汤加味能减轻含奥沙利铂化疗方案引起的周围神经毒性。

【关键词】 结直肠癌； 奥沙利铂； 通脉四逆汤； 周围神经毒性

中图分类号 R273 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2016）22-0111-03

【Abstract】 Objective：To observe the efficacy of Tongmaisini Decoction in treatment of the neurotoxicity of Oxaliplatin.Method：Sixty-two patients with colorectal cancer（CRC） in our hospital from May 2011 to January 2013 were randomly divided into the treatment group（n=32） and the control group（n=30）.The treatment group was simultaneously treated with Tongmaisini Decoction based on the FOLFOX or XELOX project，the control group was only treated with the chemotherapy.The peripheral neurotoxicity incidence in the two groups were observed after 4 cycles of chemotherapy.Result：The total incidence of neurotoxicity after therapy of the treatment group and the control group were 40.6% and 83.3%，the incidence of the treatment group was obviously lower than which of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Tongmaisini Decoction can significantly reduce the Oxaliplatin induced peripheral neurotoxicity.

【Key words】 Colorectal cancer； Oxaliplatin； Tongmaisini Decoction； Peripheral neurotoxicity

First-author’s address：The People’s Hospital of Jintan District in Changzhou City，Changzhou 213200，China

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.22.058

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，每年新发患者超过120万，死亡患者60.87万[1]。化疗可显著延长结直肠癌患者的DFS，减少复发，治愈疾病。奥沙利铂（L-OHP）、5-FU（5-氟尿嘧啶）和四氢叶酸钙（Calcium Folinate，CF）组成的FOLFOX方案或奥沙利铂+卡培他滨（Xeloda）组成的XELOX方案无论在结直肠癌术后辅助化疗中，还是在晚期患者的化疗中均已被广泛应用[2-5]。而奥沙利铂的周围神经毒性是剂量限制性毒性，包括急性神经毒性和慢性神经毒性两类，其急性神经毒性发生率为65%～100%，慢性神经毒性发生率高达80%[6-7]。本病属于祖国医学的“痹证”“不仁”“萎证”等范畴，笔者临床应用通脉四逆汤加味防治奥沙利铂化疗所致周围神经毒性，疗效颇佳，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年5月-2013年1月笔者所在医院收治的62例结直肠癌术后患者为研究对象，男32例，女30例，年龄25～73岁，平均51.2岁；其中结肠癌39例，直肠癌23例。将所有患者随机分为治疗组32例，对照组30例。治疗组中男18例，女14例；年龄25～72岁，平均（49.25±12.17）岁；对照组中男17例，女

13例；年龄31～73岁，平均（51.20±13.89）岁。两组患者的性别、年龄、病情等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：（1）经手术或肠镜下病理活检证实的结肠或直肠腺癌；（2）均适合应用含奥沙利铂的方案化疗；（3）KPS评分>60分；（4）血常规、肝肾功能，尿常规，心电图均正常；（5）预计生存期>3个月。排除标准：（1）原有神经系统疾病者；（2）可能引起末梢感觉异常的糖尿病患者；（3）正在接受可能引起神经毒性的其他化疗药物的患者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均予5-FU+CF+L-OHP或Xeloda+L-OHP方案化疗，其中奥沙利铂的用量130 mg/m2，1次/3周，静脉滴注均大于2 h。对照组患者采用单独化疗，即应用奥沙利铂静脉输注治疗4个周期；治疗组同时口服通脉四逆汤加味治疗，组方：制附子30 g，甘草15 g，干姜25 g，白芍20 g，地龙、当归各12 g，鸡血藤20 g。若患者为湿热内蕴证：加葛根、黄芩、黄连、白头翁；若患者为瘀毒内阻证：加桃仁、红花、莪术、石见穿；若患者为脾肾阳虚证：加肉豆蔻、吴茱萸；若患者为肝肾阴虚证：加生地、熟地、丹皮、旱莲草。1剂/d，煎取300 ml，分2次服用，配合化疗连服4个周期。

1.3 观察指标及判定标准

采用奥沙利铂Levis专用感觉神经毒性分级标准评定：（1）0级：无感觉异常；（2）1级：感觉异常或感觉迟钝（遇冷引起），1周内可完全消退；（3）2级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消退；（4）3级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内不能完全消退；（5）4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。

1.4 统计学处理

采用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计学分析。计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以百分率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组外周神经毒性发生率为40.6%（13/32），较对照组的83.3%（25/30）明显少，程度明显轻，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

3 讨论

奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物，在消化道恶性肿瘤的化疗中广泛应用，与其他铂类药物相比，它虽然血液学毒性及消化道反应较低，而它的剂量限制性周围神经毒性临床治疗较为困难，奥沙利铂所致的急性周围神经毒性表现为神经性肌强制样的急性短暂的综合征，主要特点是冷刺激诱导或加剧的神经过度兴奋和末梢神经感觉异常，可出现口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍，甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据，可在几个小时或几天内自行恢复而无后遗症，感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于900 mg/m2时，有可能导致更加严重及持续的感觉异常和功能障碍[8-10]。这个特征使得奥沙利铂临床应用受到了明显的限制，因此大家对此毒性的防治工作也越来越重视。

奥沙利铂的周围神经毒性发生的机制目前尚不明确，近年来国内外学者对此做了大量的研究，发现了此类毒副反应发生的机制，并在如何防治此类毒性的研究中取得了一定的成果。目前认为该机制可能有两方面，一是由于铂引起脊神经后根神经节内感觉神经元的损伤所致[11]；另一方面则认为与其代谢产物草酸（盐）引起的钠离子通道异常改变、周围神经敏感性及兴奋性增高有关[12-14]。临床发现神经生长因子、抗氧化剂和钠离子通道阻滞剂等西药对预防奥沙利铂的周围神经毒性有一定的疗效，其中钙镁合剂和还原性谷胱甘肽已被广泛认可，但也有研究者不赞同此观点。董梅等[15]比较了钙镁合剂、还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）对奥沙利铂神经毒性的预防作用，并用生理盐水作空白对照，结果发现钙镁合剂组、GSH组、生理盐水组的急性及慢性神经毒性发生率比较差异均无统计学意义，认为钙镁制剂和GSH对奥沙利铂引起的神经毒性无明显预防作用。

而中药在防治奥沙利铂的周围神经毒性中有其较大的优势。刘雅峰[16]应用活血化瘀、温经通络法药浴治疗奥沙利铂化疗后周围神经毒性反应的患者治愈率83.8%，疗效显著。罗文娟等[17]在常规治疗的基础上，加用扎冲十三味丸治疗化疗药物所致的周围神经毒性损害，有效率达89.47%，未加扎冲十三味丸的有效率为58.82%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。娄彦妮等[18]外用温经通络活血的中药直达患者病所，有效的减轻了化疗性手足痛，提高了患者的生活质量。李道明等[19]研究发现化疗期间配合黄芪五味汤口服的患者周围神经毒性发生率明显低于同期化疗对照组，更重要的是，治疗组3、4级毒性反应明显减少。奥沙利铂的周围神经毒性主要特点是四肢末端麻木，感觉减退，遇冷加重，甚至影响正常的生活，祖国医学认为，此类神经病变的表现属中医“痹症”、“麻木”、“萎证”的范畴。化疗药物乃大毒之品，可伤及人体阳气，造成元阳亏损，温煦不足，推动无力，阳气不能达于四末，四末失于温煦，遇寒则营血凝滞，出现手足麻木或疼痛。辨证属阳气不足，寒湿内生，凝滞经脉，治宜祛除阴寒，回复阳气，温经通痹，选用通脉四逆汤，此方是张仲景《伤寒杂病论》中回阳救逆之名方，备受历代医家推崇，原用以治外感内伤中“少阴病，下利清谷，里寒外热，手足厥逆，脉微欲绝”之症，在本组中笔者取其温经散寒，通阳复脉之义。通脉四逆汤即四逆汤倍干姜，重用附子而成，干姜温中散寒，附子大辛大热，为补益命门真火第一要药，能通行十二经脉，通达内外，温阳逐寒，甘草和中益气，缓附、姜之温燥之性，本组研究加芍药酸寒，益阴养血，配伍甘草酸甘化阴而能滋阴养血，濡养筋脉，地龙、当归及鸡血藤活血通络，全方共奏温经活血通络之效。现代药理研究表面本方具有强心、抗休克，同时能明显扩张冠状动脉及增加四肢血管的血液供应，有利于改善四肢麻木不适，感觉下降，怕冷等状态。叶豆丹等[20]研究发现附子联合干姜的乙醚提取物可能对改善动物的微循环有一定的作用。王媛媛等[21]研究发现温经通络中药外用可显著改善奥沙利铂所致的神经病理性疼痛，其作用机制可能与抑制脊髓背角星形胶质细胞活化进而介导的伤害性信号传递有关。李艳等[22]的研究也发现温经通络法可以修复神经损伤的作用，降低了神经毒性反应的发生率。笔者通过研究发现通脉四逆汤联合含奥沙利铂方案治疗结直肠癌患者，其周围神经毒性发生率为40.6%，而对照组为83.3%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），提高了患者的生活质量，增加了患者继续治疗的信心。但此作用具体的机理还需要临床及实验室进一步研究。

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